异常的基因“标记”抑制肺部肿瘤的免疫攻击

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，癌细胞常通过逃避细胞死亡通路存活，其中凋亡的作用已被研究，但其他调控性细胞死亡（如坏死性凋亡）及其对炎症过程的影响尚不明确。本研究聚焦受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）在肺腺癌（LUAD）中的作用。

研究通过多组学分析（包括TRACERx和TCGA数据库的外显子组、转录组及DNA甲基化数据）发现，LUAD患者肿瘤组织中RIPK3表达显著降低，且与较差的生存率相关。进一步研究表明，RIPK3启动子及非启动子区域的异常甲基化是其表达降低的关键原因，约13.2%的患者存在与RIPK3低表达相关的异常甲基化。

为验证RIPK3的功能，研究使用两种肺癌小鼠模型：Kras基因突变模型和Kras与Tp53双突变模型。结果显示，敲除RIPK3后，肿瘤组织学分级更严重，且肿瘤微环境中CD3+、CD8+ T细胞等免疫细胞浸润减少，M2型巨噬细胞等促肿瘤免疫细胞增多。在人类LUAD样本中，RIPK3高表达（RIPK3hi）的肿瘤与免疫相关通路（如补体、干扰素反应）富集相关，且免疫细胞（如T细胞、B细胞、巨噬细胞）浸润更丰富；而RIPK3低表达（RIPK3lo）的肿瘤则富集增殖和代谢通路。

研究表明，RIPK3通过表观遗传调控（异常甲基化）被沉默，导致其抑癌功能丧失，进而减少抗肿瘤炎症反应和免疫细胞浸润，促进肺腺癌进展。这提示重新激活RIPK3（如通过表观遗传调节）或可增强抗肿瘤免疫，为肺腺癌治疗提供新方向。