RNA“另类”读码，让哺乳动物体内蛋白质更稳定、更丰富

传统观点认为，蛋白质序列由DNA严格决定，但本研究揭示了一种被长期忽视的现象：细胞在翻译RNA时可能偏离标准遗传密码，导致氨基酸发生替换（即‘另类翻译’）。研究人员分析了来自1000多个人体样本（涵盖6种癌症及26种正常组织）的深度蛋白质组、转录组和基因组数据，共鉴定出8746种独特的氨基酸替换，涉及1767个基因。其中约2000个替换位点定位高度可靠。这些替换并非随机出现：有些在多种组织中普遍存在，有些则只出现在特定癌症或特定器官中，具有明显的组织或疾病特异性。尤为关键的是，对数百种蛋白质而言，‘另类翻译’产生的蛋白甚至比按标准密码翻译出来的还要多——这说明细胞并非偶然出错，而是存在一种主动调控的‘密码子重编码’机制。这些重编码蛋白包括转录因子、蛋白酶、信号传导蛋白以及与阿尔茨海默病等神经退行疾病相关的蛋白。研究进一步发现，哪些氨基酸更容易被替换，取决于多重因素：蛋白质自身的稳定性、密码子使用频率、tRNA与密码子配对是否匹配，以及RNA上的化学修饰等。此外，同一蛋白质不同区域（如无序区更易发生替换）、不同组织类型、不同癌症之间，替换发生的比例（即‘另类蛋白’占总蛋白的比例）也各不相同。有趣的是，这些替换倾向性与人类基因组数据库（gnomAD）中已知的天然遗传变异有关联，但这些遗传变异本身并不能解释观察到的替换——说明这是翻译过程本身的调控结果，而非DNA突变所致。更重要的是，这种‘另类翻译’现象在人类和小鼠中高度保守，从序列特征、相对丰度到组织特异性都基本一致。综上，这项研究首次系统证明：‘另类翻译’是哺乳动物蛋白质组多样性的重要来源，它不仅广泛存在，而且与蛋白质稳定性、组织特异性功能以及疾病（尤其是癌症）密切相关，为理解生命调控的新维度和开发新疗法提供了重要线索。