无需实验试错，AI直接设计能结合药物的蛋白质

本文介绍了一种名为‘神经迭代筛选–扩展’（NISE）的全新计算方法，用于从头设计能特异性结合小分子药物的蛋白质。传统方法面临巨大挑战：需同时优化蛋白质序列、三维结构和小分子配体构象，而现有深度学习算法难以兼顾这三者。NISE巧妙地将两个神经网络（LASErMPNN序列设计网络和RFAA/Boltz-2蛋白–配体复合物结构预测网络）组成闭环系统，反复进行‘设计—预测—筛选—再设计’的迭代：先用LASErMPNN为给定蛋白骨架和配体位置设计兼容的氨基酸序列；再用结构预测网络评估该序列能否形成稳定、精准的蛋白–配体复合物；然后挑选预测置信度最高的几个结果，作为下一轮设计的起点。这种双向优化显著优于依赖物理能量函数的传统方法。研究团队用NISE成功设计出两类全新蛋白：一类专一结合抗癌药exatecan（成功率100%，最强结合体亲和力达120纳摩尔），另一类结合抗凝药apixaban（成功率83%，最强结合体亲和力达80皮摩尔）。其中exatecan结合蛋白（EPIC）不仅能高精度识别药物，还能像‘保护罩’一样包裹住药物中易水解的活性基团（内酯环），使其在生理环境中稳定数天——这是现有技术无法实现的关键功能。更令人惊喜的是，仅靠LASErMPNN神经网络‘校对’原始序列，就无需任何实验反馈，仅通过两次氨基酸替换，就将EPIC对exatecan的亲和力提升了100倍。整个过程逻辑清晰、步骤明确，展示了人工智能如何真正赋能精准药物蛋白设计，为未来药物递送、生物传感和人工催化等领域提供了强大通用工具。