癌细胞靠一种“危险的修复术”生存

### 威胁基因组稳定性的RNA-DNA缠结
这项发表在《细胞报告》（Cell Reports）上的研究，探讨了一种参与解开缠结遗传物质的蛋白质。其中包括一种被称为R环（R-loops）的结构，即RNA-DNA缠结，它会干扰正常的DNA功能。当新生成的RNA未能与其复制的DNA链分离时，就会形成这种结构，导致DNA的一侧暴露并易受损伤。
斯克里普斯研究所的吴小华教授（资深作者）表示：“R环对许多不同的细胞功能都很重要，但必须受到严格控制。如果调控不当，它们会积累到有害水平，导致基因组不稳定。”

### SETX在癌症和神经系统疾病中的作用
研究人员重点关注一种解旋酶蛋白——Senataxin（SETX），它属于一类解开缠结遗传物质的“分子马达”。SETX基因的变化已与罕见的神经系统疾病相关，包括共济失调和一种肌萎缩侧索硬化症（ALS）。同样的突变也出现在某些子宫癌、皮肤癌和乳腺癌中。这种关联引出了一个重要问题：当SETX缺失或缺陷时，癌细胞如何应对过量R环带来的压力？

### 细胞危机触发紧急修复
为了找到答案，吴小华团队研究了缺乏SETX且R环水平异常高的细胞，随后观察了这些缠结部位形成双链断裂时的情况。不出所料，细胞积累了大量DNA损伤。但让研究人员惊讶的是细胞的反应竟如此强烈。
吴小华说：“我们惊喜地发现，细胞会启动一种名为断裂诱导复制（BIR）的紧急DNA修复机制。”

### 断裂诱导复制作为备用系统
正常情况下，BIR有助于拯救停滞的DNA复制叉，也可作为双链断裂的备用修复方案。与小而精确的修复不同，BIR会复制长段DNA以重新连接断裂的片段。这种快速且广泛的复制使细胞能在严重损伤下存活，但也有代价。
吴小华解释：“这就像一个紧急修复团队，工作很卖力但会犯更多错误。”
研究人员发现，没有SETX时，R环会直接在DNA断裂位点积累。这种积累会干扰细胞通常的修复信号，导致断裂的DNA末端被过度修剪，暴露出长段单链DNA。这些暴露区域会吸引BIR机制，包括对BIR运作至关重要的解旋酶PIF1。暴露的DNA和PIF1共同触发BIR修复过程。

### 存活优势背后的弱点
尽管BIR容易出错，但它能让SETX缺陷细胞存活。然而，随着时间推移，这些细胞变得依赖BIR来修复DNA损伤。如果这条修复途径被阻断，细胞就会失去修复双链断裂的能力并死亡。这种脆弱性被称为“合成致死性”，这一原理已用于多种靶向癌症治疗中。
吴小华团队发现，SETX缺陷细胞尤其依赖三种BIR相关蛋白：PIF1、RAD52和XPF。
“重要的是，这些蛋白在正常细胞中并非必需，这意味着我们可以选择性地杀死SETX缺陷型肿瘤。”吴小华说。

### 从发现到潜在疗法
虽然研究结果指向了一种有前景的策略，但吴小华提醒临床应用还需时间。
“我们现在正在探索抑制这些BIR因子的方法，试图找到活性合适且毒性低的物质。”她补充道。
团队还在研究哪些癌症会积累最高水平的R环以及在何种条件下积累。确定最可能对BIR靶向治疗产生反应的肿瘤是下一步的关键。
尽管SETX缺陷本身相对罕见，但许多癌症通过其他途径（如癌基因激活或激素信号，如某些乳腺癌中的雌激素）积累R环。这意味着该方法可能适用于更广泛的肿瘤，而不仅是SETX突变型肿瘤。

（除吴小华外，《SETX缺陷细胞中R环相关双链断裂通过断裂诱导复制修复》一文的作者还包括斯克里普斯研究所的吴桐、李友航、赵玉琴、萨米尔·比克拉姆·沙阿，以及加州大学圣地亚哥分校的Linda Z. Shi。这项工作得到了美国国立卫生研究院的资助。）