巧妙改造抗菌帮手，破解超级细菌耐药难题

耐碳青霉烯类（CR）革兰氏阴性ESKAPE病原体（如肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌等）是全球公共卫生的重大威胁，它们对碳青霉烯类这一“最后防线”抗生素产生耐药性，而目前临床尚无有效佐剂能克服其金属β-内酰胺酶（MBL，如NDM-1）介导的获得性耐药及脂多糖（LPS）相关的固有耐药。该研究发现，MBL中的锌离子（Zn²⁺）和LPS中的钙（Ca²⁺）、镁（Mg²⁺）等二价阳离子是耐药关键，剥夺这些离子可同时阻断多条耐药途径。

研究团队通过化学工程设计出一类阴离子佐剂，优化其与MBL的相互作用，酶抑制活性较母体化合物提升高达约5885倍。经筛选发现，硫普罗宁工程化阴离子佐剂（TINA）表现突出：它是金纳米簇结构（直径约2.14 nm），带负电荷（zeta电位-30.89 mV），能高效抵抗血清蛋白吸附，生物安全性高。

TINA通过双重机制发挥作用：一方面靶向MBL，快速解离并剥夺Zn²⁺使其失活（半抑制浓度IC50为0.80 μM）；另一方面竞争性结合LPS中的Ca²⁺和Mg²⁺，破坏细菌外膜完整性，增加抗生素渗透，同时损伤内膜、抑制外排泵，促进抗生素在菌内积累。体外实验显示，TINA与碳青霉烯类联用能杀灭99.99%的耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP），且连续传代20次未诱导耐药性进化。

在小鼠肺炎模型中，TINA联合亚胺培南治疗使感染CRKP、CRE（耐碳青霉烯大肠杆菌）和CRAB（耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌）的小鼠存活率显著提高（双剂量组达80%），肺部及主要器官细菌载量大幅降低，肺损伤和炎症反应明显减轻。

该研究提出了利用阴离子材料靶向二价阳离子以克服超级细菌获得性与固有耐药的创新化学生物学策略，为延长碳青霉烯类抗生素寿命、全球对抗耐药菌提供了新思路。