天然NMDA受体的多种形态与完全开启之谜

N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs）是一类谷氨酸门控离子通道，负责介导全脑的兴奋性神经传递[1]。作为必需的异源四聚体，它们的激活需要甘氨酸和谷氨酸同时结合[2]。尽管近期的结构研究对特定脑区的内源性受体有了一定了解[3]，但以往大多数研究依赖重组受体和工程构建体，这限制了我们对全脑范围内天然NMDARs的认识。本研究通过免疫亲和纯化、单分子全内反射荧光显微镜和冷冻电镜技术，从雌性C57BL/6小鼠的全脑组织中鉴定并解析了十种不同的天然NMDAR组装体。对GluN1–GluN2A(S1)、GluN1–GluN2A(S2)、GluN1–GluN2A(S3)、GluN1–GluN2B、GluN1–GluN2A–GluN2B(S1)、GluN1–GluN2A–GluN2B(S2)、GluN1–GluN2A–GluNX(S1)、GluN1–GluN2A–GluNX(S2)、GluN1–GluN2B–GluNX和GluN1–GluNX这些结构的分析表明，GluN2A是所有组装体中最普遍的亚基。此外，在GluN2A氨基末端结构域观察到的显著构象灵活性，可能解释了其快速动力学特性及其在门控过程中的主导作用。研究还捕获到S-氯胺酮在通道前庭的动态运动，以及天然GluN1–GluN2B受体中GluN1和GluN2B亚基的孔道扩张现象。后一发现代表了NMDAR一种此前未知的完全开放状态。我们从全脑中获得的大量异质性NMDAR结构揭示了其构象多样性和通道扩张的此前未被认识的特性。