TGF-β信号如何调控肺部干细胞修复气道

特发性肺纤维化（IPF）是一种致命的呼吸系统疾病，其特征为肺泡结构进行性损伤、肺组织不可逆纤维化，患者确诊后3-5年内常因呼吸功能衰竭死亡。目前尚无有效方法修复受损肺组织，而基底干细胞（BCs）移植被认为是再生受损肺上皮、改善肺功能的潜在手段。然而，BC移植的疗效有限，亟需提升其治疗功能。

BCs是位于气道基底膜的驻留干细胞，在肺损伤后可分化为分泌细胞和纤毛细胞，参与气道上皮修复。但受损肺中的炎症和纤维化微环境如何影响BCs的增殖、分化和迁移，其分子机制尚不明确。转化生长因子-β（TGF-β）是肺纤维化进程中的关键因子，本研究探讨了TGF-β信号对BCs功能的调控作用及其在肺修复中的机制。

研究首先发现，在博来霉素（BLM）诱导的肺纤维化模型中，纤维化肺的支气管肺泡灌洗液（BALF）可激活BCs中的TGF-β信号通路，且TGF-β在肺组织中形成从气道到损伤区域的浓度梯度，主要由免疫细胞分泌。通过蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术降解人BCs中的Smad2/3蛋白以阻断TGF-β信号后，BCs移植到肺泡区域会出现细胞过度增殖、屏障功能丧失，且无法分化为具有紧密连接蛋白（如CLDN4）的上皮细胞。在小鼠模型中，特异性敲除BCs的TGF-β受体或Smad4，会导致BCs多谱系分化能力受损，且无法迁移到肺泡损伤部位，加重肺损伤。这些结果表明，TGF-β信号对BCs的增殖抑制、分化及向损伤区域迁移至关重要。

为增强BCs的抗纤维化能力，研究团队利用BCs对TGF-β的响应性，通过基因工程构建了可响应TGF-β刺激而释放抗纤维化蛋白骨形态发生蛋白7（BMP7）的工程化BCs（iBMP7-BCs）。移植iBMP7-BCs到纤维化小鼠肺中，发现其能在TGF-β高表达的损伤微环境中诱导BMP7表达，显著减少胶原沉积、降低纤维化相关基因表达，改善肺功能（如提高血氧分压、降低二氧化碳分压），修复效果优于普通BCs。

综上，本研究阐明了TGF-β信号通过调控BCs的增殖、分化和迁移来介导肺修复的机制，并开发了一种受微环境调控的细胞治疗策略，为肺纤维化的治疗提供了新方向。