全新设计的GPCR外部调控分子

G蛋白偶联受体（GPCRs）是一类重要的治疗靶点，传统药物主要通过其正构位点（即内源性激动剂结合的位点）发挥作用。然而，变构调节已成为GPCR药物研发领域一种富有前景的创新策略。本研究从跨膜蛋白对GPCR的天然调控机制中获得灵感，开发出了GPCR外框调节剂（GEMs）——这是一类全新设计的蛋白质，能够特异性靶向GPCR的跨膜结构域。研究团队采用一种类似“幻觉生成”的设计方法，通过三个关键的结构提示来构建GEMs，以实现预期的结合模式。研究选择多巴胺D1受体作为原型模型，并系统研究了四种GEMs。结构研究和功能实验表明，这些GEMs能够结合到跨膜结构域，并发挥多种变构调节作用，包括激动剂-正向变构调节剂（ago-PAM）、负向变构调节剂（NAM）和偏向性变构调节剂（BAM）。其中，ago-PAM型GEM能够恢复多种D1受体功能缺失突变体的活性，这提示其有望成为治疗GPCR相关疾病的新靶点。本研究首次提出以跨膜结构域为靶点的GEMs作为强效GPCR变构调节剂，同时也凸显了基于深度学习的方法在功能导向膜蛋白设计中的潜力。