环境影响下的免疫“记忆”可预防过敏

适应性免疫系统通过识别抗原并启动特定效应功能来有效应对各种外来物质。病毒和细菌感染会诱发I型免疫反应，而寄生虫、刺激物和毒素暴露通常会引发II型免疫反应。过敏性疾病（如哮喘、特应性皮炎和食物过敏）被认为是对原本无害或轻微刺激产生的过度II型免疫反应。虽然遗传因素决定个体过敏易感性，但流行病学证据表明，环境变化是近年来过敏性疾病发病率上升的主要原因。这种环境影响体现在三方面：全球过敏患病率分布不均；遗传背景相似的人在不同地区过敏率不同；过去一个世纪过敏发病率快速上升，仅靠遗传无法解释。

大多数过敏病例始于婴幼儿时期，且过敏状态会长期持续，常伴随终身。现有治疗虽能对特定过敏原脱敏，但无法持久改变潜在的过敏免疫设定点，这提示过敏或非过敏的免疫状态在首次接触过敏原时即已确立并维持。因此，影响免疫偏向过敏或非过敏状态的环境因素可能在首次接触新过敏原之前或期间发挥作用。本研究旨在通过过敏性致敏小鼠模型，找出与预防过敏相关的环境因素。

实验发现，宠物店小鼠（非无菌小鼠）对过敏具有保护作用。与无菌（SPF）小鼠相比，宠物店小鼠携带多种病原体和共生菌，其血清学特征与典型非无菌小鼠的多样化病原体和微生物暴露一致。当用模型过敏原鸡卵清蛋白（cOVA）配合II型免疫佐剂通过三种屏障组织部位致敏后，宠物店小鼠对过敏原激发的过敏反应轻微，而SPF小鼠则出现严重过敏休克和体温过低。进一步研究显示，宠物店小鼠在肠道或肺部致敏后产生的过敏原反应性IgE较少，但皮下致敏后产生的IgE与SPF小鼠相当或更多，但其过敏反应仍受抑制。被动过敏实验表明，宠物店小鼠的肥大细胞活化和对过敏介质的反应与SPF小鼠无差异，提示保护作用发生在肥大细胞活化上游。宠物店小鼠产生的过敏原反应性IgG（尤其是IgG2）水平显著升高，将富含IgG的血清转移给过敏SPF小鼠可减轻后续过敏反应，表明IgG主导的体液反应是保护机制之一。

宠物店小鼠存在预先的免疫记忆。未接触过cOVA的宠物店小鼠血清中可检测到cOVA反应性IgG，提示免疫刺激环境可能诱导交叉反应性免疫记忆。通过表位展示系统发现，宠物店小鼠血清对cOVA的多种表位有富集，表明其免疫记忆库能与cOVA的多个表位发生交叉反应。T细胞实验显示，宠物店小鼠脾细胞在体外接触cOVA或钥孔血蓝蛋白（KLH）时能产生大量IFNγ（I型免疫相关细胞因子），而SPF小鼠无此反应，说明宠物店小鼠存在针对这些“新”抗原的I型记忆T细胞，这可能促进了IgG2的产生。

研究还发现过敏存在围产期易感窗口。将宠物店新生小鼠交由SPF母鼠抚养，成年后对过敏致敏高度易感；反之，SPF小鼠与宠物店小鼠同笼或由宠物店母鼠抚养，则体液反应偏向IgG而非IgE，从而预防过敏。若在围产期（而非成年期）对宠物店小鼠进行过敏原致敏，会引发严重过敏反应甚至死亡，表明早期生命阶段是过敏易感期，而SPF小鼠或由SPF母鼠抚养的宠物店小鼠，这一易感窗口始终开放。

交叉反应性记忆可限制过敏。在SPF小鼠中，预先用I型免疫驱动的抗原（如李斯特菌或卵清蛋白同源物）处理，能通过诱导高比例的IgG/IgE保护小鼠免受后续过敏致敏；即使已致敏，接触同源抗原也能逆转过敏反应。此外，耐受环境中的交叉反应也能预防过敏。口服耐受模型中，对cOVA耐受的小鼠对多种卵清蛋白同源物的致敏均有保护作用，且保护效果与序列相似度相关。在复杂抗原暴露中，食用含大豆饮食的小鼠对大豆、豌豆和花生等豆科植物提取物的过敏反应均受抑制，表明交叉耐受在自然抗原暴露中广泛存在。

综上，本研究揭示了环境通过诱导交叉反应性适应性免疫记忆来预防过敏的机制，为解释过去一个世纪过敏性疾病的流行提供了新视角，也为过敏的预防和治疗提供了潜在思路。