环状DNA加速肝癌发展并引发炎症

二十年前，研究首次发现人类慢性肝病（CLD）和肝细胞癌（HCC）患者的肝脏中微核（细胞分裂时染色体异常分离形成的小核结构）增多，但其在肝癌发生中的具体作用一直不明确。本研究揭示，肝细胞中的微核会通过增加染色体外环状DNA（eccDNA）的水平，引发肝脏免疫反应，进而促进肝癌的发展。

研究使用Mcl1Δhep小鼠作为慢性肝病模型，发现其肝脏中微核和eccDNA水平均显著升高。通过环状测序技术证实，与主核（正常细胞核）相比，微核中的eccDNA水平更高。研究团队还开发了一种名为核分离DNA纤维（NuSeF）的实验方法，该方法显示微核更易受复制压力影响，表现出复制叉移动减慢的现象。

对比不同的小鼠肝病模型发现，eccDNA水平高的模型中肿瘤发生率也更高。eccDNA是一种强效的免疫刺激物，它通过cGAS-STING信号通路促进肝细胞与免疫细胞之间的“对话”。在Mcl1Δhep小鼠中敲除Sting1基因后，免疫细胞向肝脏的趋化作用减弱，肿瘤发生率也随之降低。

这些发现表明，在慢性肝病中，微核产生的eccDNA通过介导炎症反应，推动了肝癌的发生发展。