一种“兼职”调控基因的脂肪分解酶，或为治疗肥胖带来新希望

长期以来，科学家对脂肪细胞功能的认知存在一个谜题：一种名为激素敏感性脂肪酶（HSL）的酶已知会分解脂肪细胞（即 adipocytes）中储存的脂肪以释放能量。但因罕见基因突变导致脂肪营养不良（无法产生HSL）的人，并非因脂肪过多而肥胖，反而难以维持足够的脂肪量。

如今，研究人员在《细胞—代谢》期刊发表的研究中揭示，HSL具有出人意料的第二重作用。它并非如以往认为的仅在细胞质中作为酶发挥作用，还能进入脂肪细胞的细胞核，通过控制基因活动来维持脂肪组织的健康和结构。这种关于脂肪细胞自我调节机制的新发现，有助于解释为何肥胖时脂肪组织有时会功能异常——出现炎症、瘢痕化，且无法安全储存多余热量。研究作者及其他专家认为，这一发现或为肥胖治疗开辟新途径。

德国亥姆霍兹慕尼黑中心的脂质生物学家Maria Rohm（未参与该研究）表示，HSL这种额外的“兼职功能”“很有趣”，且“研究做得非常巧妙”。

图卢兹大学的内分泌学家Dominique Langin团队正是被HSL基因突变导致脂肪营养不良的谜团所吸引——此前他的博士生Emeline Récazens观察到该蛋白存在于脂肪细胞核内。于是，Langin团队（包括研究脂肪营养不良其他方面的实验室成员Jérémy Dufau）着手探究其在核内的新作用。他们首先在培养的人类脂肪细胞中沉默编码HSL的基因，结果发现，驱动细胞“能量发生器”线粒体的基因活性增强，而负责构建脂肪组织结构蛋白框架的基因活性减弱。这些细胞也开始更像燃烧脂肪的“米色”脂肪细胞，而非储存脂肪的白色脂肪细胞，表明其线粒体增多。

进一步研究发现，无法产生任何HSL的基因修饰小鼠如预期般患上脂肪营养不良；但经过基因改造、能产生带有化学“标签”（使其局限于细胞核内）的HSL的小鼠，却能维持正常脂肪储存。这表明，这种维持功能不依赖于HSL在细胞质中分解脂肪的作用，而完全取决于细胞核内HSL的水平。

最后，在小鼠和人类脂肪细胞中，团队追踪了HSL在不同代谢条件下如何在细胞各部分间穿梭。当模拟禁食或应激等“低能量状态”时，细胞核内的HSL会被激活为酶并转移到细胞质中分解脂肪；而当营养充足时，HSL会“搭乘”一种名为SMAD3的蛋白返回细胞核。

匹兹堡大学的内分泌学家Erin Kershaw（未参与该研究）称，这一发现“解释了该领域的诸多谜团”。此前研究也表明HSL可能通过脂肪分解产生的脂肪酸间接影响基因活动。她指出，酶或相关蛋白进入细胞核的现象虽有先例，但这仍是较新且尚未完全确立的观点，两种机制（直接核内调控与间接脂肪酸信号）可能协同作用，并非相互排斥。

Langin团队还发现，肥胖实验小鼠的脂肪细胞核内往往存在过量HSL，这表明该蛋白在核内的过度活跃可能改变脂肪组织结构，进而促成肥胖。

Langin表示，尽管各种脂肪营养不良与肥胖看似相反，但它们可能是脂肪细胞无法正常储存脂肪的两种表现——要么是核内HSL活性缺失，要么是过量。这也解释了为何两种情况都会出现某些共同症状（如肝脏脂肪堆积）：功能异常的脂肪细胞会导致脂肪在其他器官中积累。

这些发现或为未来疗法提供思路——聚焦于恢复脂肪细胞功能，而非仅缩小脂肪储存量。正如Rohm所解释的，开发针对精确靶点的有效药物需要科学家“理解相关蛋白的整体生物学机制”，“这类研究因此具有重要意义”。