基因调查揭示常用小鼠模型存在缺陷

图片：这类C57BL/6小鼠常被用于动物研究。来源：Dani Maver/Alamy

一项对数百个在全球范围内分发用于动物研究的实验小鼠品系所做的基因分析发现，一半实验室小鼠品系并不像科学家以为的那样。这项发表于《科学》的研究揭示了小鼠品系报告名称与其实际遗传组成之间广泛存在不一致。科学家表示，这些错配可能损害小鼠研究的可重复性，并削弱研究结论。

澳大利亚布里斯班QIMR Berghofer研究所免疫学家Daniel Rawle说：“这项研究再次给生物医学研究敲响警钟。如果不完全理解所用小鼠的遗传背景，我们可能误判疾病如何发生。”

Rawle曾亲历错误标注小鼠品系带来的麻烦。在2022年一项研究中，他和同事发现，被改造为缺少一种免疫蛋白颗粒酶A的小鼠，其基因型存在不符；这些错误曾让研究者误以为删除编码颗粒酶A的基因，能够保护小鼠免于基孔肯雅病毒感染所致的致残性关节炎。

领导这项发表于《科学》研究的北卡罗来纳大学教堂山分校小鼠遗传学家Fernando Pardo-Manuel de Villena说，这种问题可能出现在科学家试图把一项遗传操作，如基因删除或“敲除”，从一个品系转移到另一个品系时。

遗传背景模糊

用于动物研究的近交小鼠有众多遗传“背景”，不同品系如C57BL/6和A/J被用于不同研究领域。要把一个遗传改变，比如基因敲除，引入某个小鼠品系，通常需要经过10到20代连续杂交，同时保持详尽记录，以确保不出现错误。

简化流程可能引发问题。例如，如果这一杂交过程没有完全完成，供体敲除品系中的遗传变异可能残留在受体品系中，这意味着不同小鼠品系之间的遗传差异会变得不够清晰。Pardo-Manuel de Villena说：“20代时间很长，也要花很多钱。”

过分“干净”的小鼠可能正在毁掉研究

为了评估这一问题的规模，他和同事分析了数百个小鼠品系的基因组。这些品系来自一个名为突变小鼠研究与资源中心（MMRRC）的网络所维护的活体小鼠群体。MMRRC由美国国立卫生研究院于1999年建立，目标是保存和分享由联邦资助研究者开发的小鼠品系。

研究人员使用一种专门用于区分小鼠品系的基因分型平台，分析了北卡罗来纳大学MMRRC设施保存的341个品系的611份样本。分析发现，47%的品系与其既有描述不一致。