奥密克戎变异株的“失活突变”让病毒刺突蛋白减少，传染力下降

2022年出现的SARS-CoV-2奥密克戎变异株，其刺突蛋白（spike）上携带超过30个新突变。以往研究多聚焦于受体结合域（RBD）的变化，而位于S1亚基C端、紧邻弗林蛋白酶切位点的一个区域（CTS1）的突变却长期被忽视。本研究重点分析CTS1区三个常见突变：H655Y、N679K和P681H。研究人员构建了含这三个突变的‘三重突变病毒’（YKH），发现它确实增强了刺突蛋白的切割加工（即成熟过程），这与既往对H655Y和P681H的研究结果一致；但在金叙利亚仓鼠模型中，该病毒反而导致疾病症状更轻，同时雄性仓鼠体内的病毒载量却更高——提示其致病性下降但复制能力可能局部增强。进一步单独研究N679K突变发现：它在人源呼吸道Calu3细胞中显著抑制病毒复制，并使仓鼠发病程度减轻。机制上，N679K虽能促进刺突蛋白的切割加工，却大幅降低完整病毒颗粒中刺突蛋白的含量；在感染后的Calu3细胞裂解液中，这种刺突蛋白减少现象更为明显。更重要的是，当在细胞中单独表达刺突蛋白时，N679K仍会导致总蛋白量下降，说明这是一个直接影响蛋白稳定性的‘功能缺失型’突变。然而，竞争性传播实验显示：在上呼吸道环境中，携带N679K的病毒反而具有复制优势——这解释了为何该突变能在流行毒株中持续存在。综上，N679K并非简单‘削弱’病毒，而是通过下调刺突蛋白总量，在降低整体感染强度和疾病严重程度的同时，可能优化病毒在上呼吸道的定植与释放，从而间接影响传播效率。这一发现有助于理解奥密克戎变异株‘高传播、低致病’特性的分子基础，也对疫苗和抗病毒策略的设计具有启示意义。