糖链RNA与肝素硫酸盐结合，调控血管生长因子A信号

细胞外基质是调节细胞间相互作用、生长因子结合等过程的关键界面，硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPGs）是其核心成分，由核心蛋白和硫酸乙酰肝素（HS）链组成，能结合多种因子（如趋化因子、细胞因子、生长因子等），通过HS链的硫酸化修饰发挥作用。除HS外，细胞表面还存在带负电荷的RNA（细胞表面RNA，csRNAs），其中糖基化RNA（glycoRNAs）含唾液酸和岩藻糖修饰，能与特定受体结合；细胞表面还有RNA结合蛋白（csRBPs），它们与glycoRNAs形成纳米簇，参与细胞功能。

长期研究表明细胞外RNA（exRNA）可能参与血管生成并调节VEGF信号，但具体机制不明。本研究发现csRNPs可作为HS介导信号的潜在拮抗剂。通过全基因组CRISPR敲除筛选，发现HS生物合成（尤其是N-硫酸化和6-O-硫酸化形式）对csRNPs簇的组装至关重要。功能上，VEGF-A165能直接结合内皮细胞表面的RNA，负调控其细胞内信号级联反应。VEGF-A165的肝素结合C端结构域可结合glycoRNAs，该结构域的精氨酸突变为赖氨酸（R/K突变）后，会解除HS结合与glycoRNA结合的偶联，在细胞和动物实验中导致小鼠视网膜和斑马鱼胚胎血管过度生成。

研究还发现Siglec-11是csRNA的受体，其结合依赖HS；肝素酶处理或HS合成相关基因（如EXT1、EXT2、UXS1）敲除会破坏csRNPs簇。在人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中，RNase处理可增强VEGF-A165诱导的ERK磷酸化和细胞迁移，3D微流控实验显示RNase处理促进内皮细胞形成类似血管的结构。VEGF-A165通过C端精氨酸富集域结合特定RNA（包括glycoRNAs），R/K突变体因减少RNA结合而增强VEGF活性。

综上，本研究揭示了csRNPs通过结合VEGF-A165负调控HS介导的血管生成信号，为细胞表面RNA调控细胞信号提供了新视角。