细胞“液滴”内部的隐秘结构，为癌症和渐冻症治疗带来新希望

2026年2月2日发表在《自然-结构与分子生物学》杂志上的研究挑战了长期以来认为凝聚体是随机团块的观点。斯克里普斯研究所的团队发现，某些凝聚体实际上是由纤细的线状蛋白质丝构成的复杂网络。这些内部框架赋予液滴明确的结构，而这对其功能至关重要，这一发现为癌症和神经退行性疾病等疾病的治疗指明了新策略。
斯克里普斯研究所副教授、该研究资深作者凯伦·拉斯克（Keren Lasker）表示：“自从我们意识到凝聚体形成异常是许多疾病的核心原因以来，靶向治疗它们一直很困难，因为它们似乎缺乏结构——没有可供药物结合的特定特征。这项研究改变了这一点。我们现在看到某些凝聚体具有内部结构，重要的是，这种结构是功能所必需的，这为像靶向单个蛋白质一样靶向这些无膜组装体打开了大门。”
为探究凝聚体如何在无膜情况下发挥类似区室的作用，拉斯克实验室研究了一种名为PopZ的细菌蛋白。在某些杆状细菌中，PopZ聚集在细胞两极（细胞的圆形末端），形成凝聚体来组织细胞分裂所需的其他蛋白质。
该团队与共同领导研究的斯克里普斯研究所教授阿肖克·德尼兹（Ashok Deniz）和助理教授拉斐尔·帕克（Raphael Park）合作，使用了冷冻电子断层扫描技术（cryo-ET）。这种成像方法在分子尺度上类似CT扫描，能让研究人员观察到细胞结构的细节。图像显示，PopZ蛋白通过有序的逐步过程组装成丝，这些丝形成支架，决定凝聚体的物理特性。
研究人员进一步用单分子福斯特共振能量转移技术（FRET，通过测量荧光标记间能量转移检测蛋白质内部微小距离变化）研究单个PopZ分子行为，发现其形状因位置而异：在凝聚体外部是一种构象，内部则是另一种。
该研究第一作者、拉斯克和德尼兹实验室前博士后研究员丹尼尔·肖尔（Daniel Scholl）说：“认识到蛋白质构象取决于位置，为我们提供了多种设计细胞功能的方法。”
为测试丝结构是否对生命必需，团队设计了无法形成丝的PopZ突变体。改造后的凝聚体流动性更强、表面张力更低。将这些变化引入活细菌后，细胞停止生长且无法正常分离DNA，表明凝聚体的物理特性（不仅化学成分）对正常细胞功能至关重要。
尽管实验以细菌为对象，但其发现具有广泛意义。在人类细胞中，基于丝的凝聚体有两项主要任务：清除受损或有毒蛋白质、控制细胞生长。若清除凝聚体故障，有害蛋白质积累，这是肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病的典型特征；若生长调节凝聚体失效，抑癌保护机制崩溃，可能导致前列腺癌、乳腺癌和子宫内膜癌等。
拉斯克表示：“通过证明凝聚体结构可定义且功能关键，这项研究提出了设计直接作用于凝聚体结构、纠正导致疾病的潜在结构紊乱的疗法的可能性。”