有些人喝酒不醉，却因肠道细菌“自酿自醉”

自19世纪末以来，医生们就报告过一些患者餐后看似醉酒却未摄入一滴酒精的案例。研究人员长期将这种罕见且令人困扰的疾病——即自酿酒综合征（ABS）——归因于肠道内过量真菌对碳水化合物的发酵，直到2019年的一项突破性研究将少数病例与产乙醇细菌联系起来。如今，一项针对迄今最大规模ABS患者群体的研究似乎证实，细菌是主要元凶。这项发表在《自然·微生物学》上的研究，可能为开发通过改变患者肠道微生物酒精代谢来治疗该综合征的新方法指明方向。

2019年那项研究的负责人、北京首都儿科研究所的微生物学家袁静（未参与新研究）表示，新研究提供的证据足以推翻真菌假说。她说，研究人员“表明这种疾病主要由细菌的乙醇发酵驱动”。

关于ABS的大部分认知来自轶事和病例报告，其中许多描述了摄入碳水化合物后的醉酒情况：例如，一名年轻女性在糖尿病检测中接受葡萄糖注射后无法行走。患者可能面临严重的社会后果，比如因白天醉酒而失业。“这种疾病对家庭来说很可怕，”加州大学圣地亚哥分校的胃肠病学家、ABS研究员伯恩德·施纳布尔（他领导了这项新研究）说，“当患者坚称自己没喝酒时，甚至连医生都不相信他们。”当医生通过在严格监督下给患者注射葡萄糖，然后进行呼气测醉或血液酒精测试来确诊该综合征时，治疗通常包括抗真菌药、抗生素，以及旨在避免喂养产乙醇微生物的低碳水化合物饮食。但即使采取这些干预措施，患者仍可能多年受症状复发的困扰。

2019年的研究指出，高产酒精的肺炎克雷伯菌菌株是ABS的驱动因素之一，还将这些细菌与一种更常见的疾病——代谢功能障碍相关脂肪性肝病（也称为脂肪肝）联系起来。袁静及其团队通过移植从一名严重人类ABS病例中分离出的克雷伯菌，在小鼠身上诱发了这种疾病，并随后发现了其他少数肠道中克雷伯菌丰度与症状发作相关的病例。袁静等人越来越认为ABS是一个谱系的极端表现，他们认为肠道长期接触低水平乙醇可能导致肝病而不引起中毒。

2019年研究发表后不久，袁静的团队收到了来自世界各地希望接受ABS检测的人们的大量电话和电子邮件。她联系了施纳布尔，施纳布尔的实验室研究肠道、肠道微生物群与肝脏之间的关系，他开始招募更多ABS患者进行后续研究。

在新论文中，施纳布尔及其同事报告了其中22名患者，以及作为对照组纳入的家庭成员，以避免共享饮食或其他环境暴露等混杂因素。弗吉尼亚联邦大学的肝病学家、肠-肝轴研究员贾斯莫汉·巴贾杰指出，鉴于ABS极为罕见，“对于这种疾病来说，这是一个庞大的队列”，他职业生涯中只诊断过一例。

不出所料，研究中ABS患者的粪便在培养时会产生酒精，而家庭对照组的粪便则不会。（施纳布尔指出，健康人的肠道会产生微量酒精，但很容易被代谢。）ABS患者还具有更高水平的指示肝损伤迹象的酶，其中一人甚至出现了肝脏瘢痕，即肝硬化。

与室友相比，ABS患者的肠道菌群中克雷伯菌菌株更为普遍，大肠杆菌也是如此——大肠杆菌已知会产生乙醇，但此前未被视为该疾病的主要参与者。施纳布尔说，症状发作期患者的大肠杆菌水平高于缓解期患者或家庭成员。在一些患者中，“大肠杆菌水平基本上与症状同步”。

研究人员发现，与对照组相比，所有ABS患者的酵母或其他真菌没有显著差异，尽管施纳布尔承认许多研究参与者之前接受过抗真菌治疗。“我不想排除可能有人的自酿酒综合征是由酵母或真菌引起的，”施纳布尔说。

其中一名研究患者通过多次粪菌移植（FMT）成功接受治疗，即摄入装有健康捐赠者粪便的胶囊。在其他疗法失败后，这种方法之前曾用于ABS治疗。施纳布尔的团队目前正与哈佛大学的微生物组研究员伊丽莎白·霍曼（新研究的合著者）合作，开展ABS患者粪菌移植的临床试验。但施纳布尔表示，他也希望找到更有针对性的治疗方法——“粪菌移植就像一把大锤”。

从接受检查的患者身上获得的基因组线索可能指向一种更温和的策略。症状发作期采集的肠道组织样本显示，与病理性乙醇产生相关的基因富集，而缓解期患者的样本则显示有助于细菌代谢乙醇的基因富集。施纳布尔说，靶向这些细菌代谢途径可能比用抗生素根除整类生物或通过粪菌移植替换肠道微生物群更有效。

巴贾杰表示，尽管这项新研究很有说服力，但在对ABS的理解上仍存在很大漏洞。他指出，即使经过多年随访，研究人员“也没有找到能解释患者为何患病的确凿证据”，除了一名患者患有与克罗恩病相关的肠道炎症。由于克雷伯菌和大肠杆菌并非ABS患者独有，“我们仍然面临一个难题：微生物组是否是唯一的决定因素，”他说，“我们仍然不知道为什么那么多体内一直有这些细菌的人没有患上这种综合征。”