某些疗法如何让艾滋病实现“功能性治愈”

过去45年间，约9100万人感染HIV，除十几人通过风险较高的干细胞移植治愈血癌时顺带清除病毒外，无人能完全战胜病毒。但实验性试验中，小部分患者实现了‘功能性治愈’——免疫系统可控制病毒，无需服用抗逆转录病毒药物（ARVs）达数月甚至数年。

如今，两个独立研究团队发现，一类免疫细胞在这些功能性治愈中起关键作用。找到培育这类细胞的方法，或能让更多患者摆脱终身服药的需求。

加州大学旧金山分校（UCSF）的HIV临床医生史蒂夫·迪克斯（Steve Deeks）是其中一项研究（12月1日《自然》杂志在世界艾滋病日当天发表）的共同领导者，他表示这类细胞‘可能是我们治愈所需的神奇生物标志物’。斯克里普斯研究所的免疫学家丹尼斯·伯顿（Dennis Burton）未参与该研究，他称：‘这为未来干预并让一系列事件重新向有利于免疫系统的方向倾斜带来了希望。’

ARVs能有效降低血液和组织中的HIV水平，但体内仍存在潜伏病毒DNA的顽固‘储存库’。停药后，病毒通常几周内就会反弹。而在功能性治愈中，免疫系统能延缓甚至阻止病毒反弹，这对难以每日服药的人很有帮助；若能完善，其控制效果或优于药物。旧金山居民汤姆·佩罗（Tom Perrault）感染HIV已20年，他参与了UCSF的研究。他说ARVs对自己有效，但担心体内极低水平的HIV引发炎症，导致心脏病和器官损伤：‘服药并非万能灵药，生活也并非全是阳光和棒棒糖。’

其中一项新研究由麻省总医院布里格姆、麻省理工学院和哈佛大学拉根研究所的免疫学家大卫·柯林斯（David Collins）领导，分析了四项研究参与者的血样。这些参与者在接受ARVs治疗外，还接受了第二种干预措施——强效广谱中和抗体（bNAbs，能长期抑制多种HIV变种）。14%-22%的参与者在抗体减弱后，仍能控制感染至少2个月。柯林斯团队研究了其中7人的样本，包括1名无需治疗、病毒水平维持低位超7年者，以及5名病毒迅速反弹者。

UCSF团队招募了10名患者，给予类似的bNAbs输注，并额外增加了实验性HIV疫苗和一种旨在减少病毒储存库的药物。结果7名参与者实现了病毒的长期控制，包括佩罗，他停药达4个月。该研究共同领导者、UCSF免疫学家雷切尔·鲁蒂绍瑟（Rachel Rutishauser）说：‘以前的干预措施从未有过这样的效果。’

随后，两个团队都详细研究了‘控制者’的免疫反应，发现一个明显信号：一类表面有CD8受体的记忆T细胞（白细胞的一种）在靶向和摧毁HIV感染细胞中起关键作用。两项研究均发现，这些‘杀伤性T细胞’的前体与停药后HIV的长期控制密切相关。这些前体具有干细胞样特性，在控制者体内，当病毒开始反弹时，它们能更易自我复制。

柯林斯说：‘这一信号非常令人兴奋。’刺激他所谓的‘干细胞样’CD8细胞的产生，‘或许是让更多人（而非目前少数人）实现病毒控制的关键。’

但弄清为何有些人能产生更多这类细胞并非易事。两项研究的共同作者、洛克菲勒大学免疫学家米歇尔·努森茨威格（Michel Nussenzweig）说：‘这完全不清楚。’柯林斯推测，当试验参与者停用ARVs时，长效bNAbs减缓了HIV的反弹速度，给了T细胞‘先发优势’。在这种情况下，干细胞样CD8细胞有额外时间成熟为大量杀伤性T细胞。‘就像接力赛，接棒时有助跑，’他说，‘如果站着不动接棒，可能会输掉比赛。病毒是跑得非常快的选手。’

努森茨威格表示，干细胞样CD8细胞可能是免疫系统控制病毒的多种方式之一。‘每一点都很重要。’UCSF团队的报告显示，部分控制作用来自所谓的‘疫苗效应’：当bNAbs附着于HIV时，这种复合物会刺激免疫反应，促使其他T细胞控制病毒。

患者自身的HIV中和抗体也可能在功能性治愈中发挥作用。努森茨威格说，这些天然存在的‘自体抗体’本身无法抑制感染者体内的所有病毒变种，因此‘名声不佳’。但11月6日发表在medRxiv预印本上的研究中，他的团队发现，在另一项使用bNAbs的停药研究中，自体抗体水平较高的人更可能实现长期病毒控制。

彼得·多尔蒂感染与免疫研究所所长莎伦·勒温（Sharon Lewin）表示，关于干细胞样CD8细胞作用的新发现可能只是冰山一角，但HIV治愈研究‘迫切需要’这样的见解来推进。‘这是一个极其重要的观察结果，’勒温说，‘该领域现在可以利用这一点。’