Elp1基因对髓系细胞分化和大脑细胞更新至关重要

【文章主旨】
这篇Nature文章研究脑内免疫细胞小胶质细胞的生成、维持和替代疗法。已有研究表明，通过造血干细胞/祖细胞（HSPC）移植，可以让供体来源的髓系细胞进入并替换中枢神经系统中的小胶质细胞；这种小胶质细胞龛重填充有望成为脑细胞治疗策略。不过，哪些细胞内在分子决定HSPC衍生髓系细胞在脑内的分化命运，长期不清楚，原因之一是原代HSPC稀少，难以进行大规模基因检测。

【研究思路】
作者利用体外扩增技术获得培养型造血干细胞/祖细胞（cHSPCs），并验证这些细胞可以被基因编辑，也容易分化为髓系细胞，移植后能填充脑内小胶质细胞位点。为了在体外模拟脑内诱导环境，作者使用原代新生星形胶质细胞进行共培养，发现这些星形胶质细胞含有强信号，可以诱导cHSPCs走向髓系特化。随后，作者对约两万个单个基因扰动进行了CRISPR筛选，并鉴定出参与细胞信号传导、细胞周期、线粒体功能和蛋白质翻译调控的相关基因。

【关键发现】
筛选中鉴定到Elongator乙酰转移酶复合物亚基1基因（Elp1）。结果表明，在髓系细胞早期特化过程中，Elp1会抑制未折叠蛋白反应（UPR）。如果丢失Elp1，髓系细胞难以生成，但已经形成的髓系细胞或脑内替代细胞仍可在一定程度上维持。因此，Elp1主要影响髓系细胞的生成阶段，而不是维持阶段。这项工作建立了一个研究脑髓系生物学分子机制的平台。

【图注翻译】
图1：用体外扩增的造血干细胞实现全脑范围内的小胶质细胞替换。
图2：脑髓系细胞分化的体外模型。
图3：在原代造血祖细胞中进行CRISPR筛选，以无偏倚研究中枢神经系统髓系分化。
图4：Elp1对星形胶质细胞诱导的体外髓系分化必不可少。
图5：Elp1调控体内髓系细胞形成，但不调控其维持。
图6：Elp1缺失会在髓系分化早期导致未折叠蛋白反应上调。

【扩展数据要点】
扩展图1：进一步比较全骨髓、原代HSPC、cHSPC来源脑髓系细胞的供体嵌合率、形态、自更新相关基因Maf和Mafb表达，以及小胶质细胞与cHSPC来源髓系细胞之间的显著上调和下调基因。
扩展图2：展示体外cHSPC诱导髓系细胞的绝对数量、神经胶质细胞PLX5622预处理、血清FBS添加等条件对髓系细胞生成的影响，并给出流式细胞术和免疫荧光分析。
扩展图3：记录cHSPC与神经胶质细胞共培养第1、3、7天的髓系分化时间进程，包括增殖细胞、早期突起形态和Iba1表达的出现。
扩展图4：从转录组层面进一步鉴定体外cHSPC来源髓系细胞的差异表达基因、标志基因和增殖相关基因，并展示层次聚类、维恩图和火山图。
扩展图5：通过竞争培养、Cre-ER和4OH-他莫昔芬诱导敲除等实验，在体外和体内验证Elp1对髓系细胞填充和竞争植入的影响。
扩展图6：检测Elp1敲除对整体造血系统、外周血、骨髓、髓系亚群、骨髓嵌合率和LIN阴性造血祖细胞亚群的影响。
扩展图7：说明Elp1缺失主要影响髓系细胞分化或生成；已经分化的髓系细胞在Elp1敲除后仍可持久存在，并补充了不同Cre模型和PLX3397处理的小鼠分析。
扩展图8：显示Elp1缺失时Actin beta和Elp1蛋白表达、RNA与蛋白表达相关性、蛋白质组数据、共表达网络模块、以及未折叠蛋白反应相关通路的变化，提示早期髓系分化异常。
扩展图9：进一步证明人类CD34阳性细胞在人iPSC来源星形胶质细胞共培养中的髓系填充也依赖ELP1；针对CLYBL或ELP1进行RNP介导的Cas9敲除后，ELP1编辑会减少人髓系细胞数量。

【数据可用性】
本研究生成和分析的小鼠测序数据已存入Gene Expression Omnibus，编号为GSE255732、GSE255735和GSE255893。小鼠参考基因组来自www.gencodegenes.org，小鼠参考蛋白质组来自www.uniprot.org。基因集来自www.gsea-msigdb.org和www.geneontology.org。质谱蛋白质组数据已通过ProteomeXchange联盟的PRIDE伙伴库存入，数据集编号为PXD049985。论文提供源数据。

【代码可用性】
计算分析使用了方法部分详细描述的免费软件包。如果需要更多资料来重复这项研究，可在合理请求下向通讯作者获取。

【文章元信息】
文章标题：Elp1是髓系分化和脑内再填充所必需的。文章发表于Nature，2026年。投稿日期为2024年4月12日，接受日期为2026年9月1日，记录版本发布日期为2026年10月14日。DOI为https://doi.org/10.1038/s41586-026-11112-3。

【致谢、资助、作者贡献与竞争利益】
致谢部分感谢Wernig实验室成员、行政支持人员、干细胞生物学与再生医学研究所FACS核心工作人员、斯坦福Wu Tsai神经科学研究所显微服务人员、LC-MS/MS技术支持人员，以及捐赠Csf1r阴性小鼠品系的研究人员。研究受到斯坦福Vincent Coates基金会质谱实验室、斯坦福大学质谱平台、斯坦福癌症中心蛋白质组学/质谱共享资源、NIH P30 CA124435等支持。资助来源包括加州再生医学研究所DISC0-13875、Robert J. Kleberg Jr和Helen C. Kleberg基金会、NIH/NIDDK、德国研究基金会（DFG）、纽约干细胞基金会Druckenmiller Fellowship、Wellcome Trust以及Larry L. Hillblom基金会等。作者贡献涵盖研究设计、动物实验、细胞培养、ddPCR、免疫染色与显微成像分析、流式细胞术、CRISPR筛选、RNA测序和蛋白质组实验、数据分析、文稿起草和最终修订。通讯作者为Marius Wernig。竞争利益方面，M.W.是Neucyte联合创始人，也是bit.bio和iPeace科学顾问，并为Lytherian Therapeutics和Theseus Therapies联合创始人兼科学顾问；PLX5622由Plexxikon通过斯坦福大学与Plexxikon的材料转移协议提供，其他作者声明无竞争利益。

【说明】
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