身体对异物反应的新发现

当生物材料植入宿主体内时，会引发不同程度的炎症和纤维化。然而，异物反应（FBR，即机体对植入异物产生的慢性炎症和过度纤维化反应）的特点是慢性炎症和过度纤维化，这两者都会损害关键的功能结果，例如有效的组织-植入物整合。更令人担忧的是，异物反应还可能诱发肿瘤形成，导致细胞转化，甚至可能引发癌症。鉴于这些风险，充分了解异物反应的分子机制至关重要。近年来，转化免疫学与代谢学交叉领域的研究进展正在彻底改变我们对常用生物材料异物反应的理解，挑战了长期以来的假设。例如，聚乳酸（PLA）曾被认为通过乳酸分解产物导致的低pH值引发免疫激活。但新研究对这一观点提出了质疑，表明PLA降解产生的乳酸类副产物会介导植入微环境中免疫细胞代谢和生物能量学的显著变化，且这种作用与pH值无关（1）。值得注意的是，PLA的立体化学结构进一步影响这些免疫反应（2），特定的手性构型会增加免疫细胞对糖酵解（一种分解葡萄糖产生能量的代谢途径）的依赖。因此，与目前临床上使用的中和盐相比，靶向糖酵解通量的小分子实际上能更有效地调节炎症和纤维化结果（3）。生物材料微环境中的代谢重编程通过细胞表面表达的蛋白（包括C-C趋化因子受体2（CCR2）和C-X3-C趋化因子受体1（CX3CR1））影响中性粒细胞和单核细胞的迁移，并塑造巨噬细胞和树突状细胞的组成及极化状态（3）。在其他生物材料植入物中也观察到了类似的代谢重编程，包括羟基磷灰石（4）、纤维素（5）和聚乙烯（6），每种材料在异物反应中都与葡萄糖摄取增加相关。然而，糖酵解重编程背后的时空转录景观以及代谢异质性在异物反应中的具体影响仍不明确。全面绘制植入微环境中这些时空免疫代谢变化，有望建立评估生物相容性的新标准，最终实现对炎症结果的精细调控，并确保植入生物材料在再生工程中的成功临床应用。在本期《科学进展》中，Rempe等人（7）揭示了作为异物反应基础的糖酵解时空变化，发现在多种临床常用聚合物（如用于疝气修补术的聚丙烯、全膝关节和髋关节置换术的聚乙烯以及乳房植入物的硅酮（聚二甲基硅氧烷））中，促炎巨噬细胞和多核巨细胞持续依赖葡萄糖摄取是其显著特征（图1顶部）。该时间序列研究设计能够细致解析促炎和抗炎细胞因子的动态变化，例如，研究发现巨噬细胞的主要组织相容性复合体II类分子表达在异物反应急性期存在于氧化型细胞中，而在慢性期则存在于糖酵解型细胞中。这些进展得益于作者采用的多模态方法，特别是将多参数流式细胞术与代谢谱分析（通过细胞识别和嘌呤霉素标记）以及单细胞分辨率成像相结合。图1显示了异物反应中的异质性：（顶部）代谢谱的变化驱动不同细胞群体间的复杂相互作用，加剧异物反应中的长期炎症和过度纤维化；（底部）在临床相关聚合物植入后的不同阶段，巨噬细胞表现出高和低水平的GLUT1（葡萄糖转运蛋白1）表达。值得注意的是，高表达GLUT1（GLUT1Hi）的巨噬细胞表现出氧化应激和脂肪酸合成增强，可能用于产生促炎脂质（如前列腺素），并与肌成纤维细胞共定位以促进纤维化包膜的形成。无氧、纤维化的微环境加剧缺氧，进一步增加对糖酵解的依赖。多核巨细胞是巨噬细胞通过‘受挫吞噬’融合形成的产物，也高度依赖糖酵解。这些发现为研究代谢异质性如何驱动植入微环境内实质细胞、免疫细胞和基质细胞之间的相互作用奠定了基础。充分解码这些免疫代谢弱点是设计具有促再生功能结果的下一代生物材料的关键。特别是，Rempe等人（7）关于硅酮植入物的研究揭示了植入物-组织界面代谢程序的额外复杂性，并提出代谢异质性是异物反应的一个定义性特征。通过根据葡萄糖转运蛋白GLUT1的高低表达对巨噬细胞进行分层，作者识别出了代谢不同的亚群。具体而言，高表达GLUT1（GLUT1Hi）的巨噬细胞表现出脂肪酸合成增强而非氧化——这种表型有助于产生前列腺素和白三烯等促炎脂质（8）——从而揭示了在异物反应中驱动促炎疾病进展的先前未被认识的机制（图1底部）。这些GLUT1Hi巨噬细胞与植入生物材料周围纤维化包膜中的活化成纤维细胞共定位，建立了代谢重编程、炎症和纤维化组织重塑之间的空间关联（图1底部）。此外，高表达GLUT1的巨噬细胞中与氧化应激相关的蛋白（如PRDX2和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD））水平升高——这一发现通过公共数据集的单细胞转录组分析得到进一步验证（图1底部）。这些GLUT1Hi巨噬细胞在糖酵解途径的入口和出口处均存在代谢瓶颈——己糖激酶1（HK1）和丙酮酸激酶M（PKM）表达降低——从而病理性地调节糖酵解通量。尽管琥珀酸脱氢酶复合体亚基A（SDHA）水平相似，但与低表达GLUT1（GLUT1Lo）的巨噬细胞相比，GLUT1Hi巨噬细胞的线粒体质量增加，进一步强调了异物反应背后复杂而微妙的代谢异质性。总之，这些令人振奋的发现为将免疫细胞代谢确立为评估生物材料生物相容性的关键标准奠定了基础，并为通过调节局部生物材料微环境来增强再生工程的策略性干预开辟了新视野（9, 10）。因此，研究表明在聚合物生物材料中加入小分子糖酵解抑制剂可以重组植入微环境，改变中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和T细胞的组成和活化状态，使其向促再生表型转变（3），尽管这些结果还需要在大型动物模型中验证。虽然高糖酵解巨噬细胞与成纤维细胞的邻近关系已得到证实（7），但进一步研究巨噬细胞-肌成纤维细胞的代谢细胞通讯将揭示维持异物反应的细胞间相互作用和信号通路的关键见解，对影响不同器官系统的纤维化疾病具有启示意义。这种机制理解可为下一代生物材料的设计策略提供信息，不仅能减轻慢性炎症和过度纤维化，还能积极促进功能性组织整合和植入物长期成功。这项研究与肿瘤微环境（TME）有着显著的相似之处——异物反应具有促炎性，而肿瘤微环境主要具有免疫抑制性——强调了这两种疾病环境在代谢编程上的基本相似性。通过比较这两个系统获得的见解不仅扩展了我们对异物反应的机制理解，还促进了跨领域的深入交流，表明在一个领域有效的策略可能为另一个领域的变革性疗法提供借鉴。