全脑血清素神经细胞图谱揭示大脑工作新原理

5-羟色胺（5-HT）神经元系统在感觉感知、运动功能、学习记忆、脑状态转换和奖赏处理等多种生理和行为活动中发挥关键作用。其功能多样性源于全脑5-HT神经元的多维异质性，但此前因研究方法局限，难以全面表征5-HT亚系统。本研究旨在通过构建单细胞分辨率的全脑5-HT神经元图谱，整合胞体定位、轴突投射、基因表达和功能活性，揭示5-HT亚系统的组成及运作原理。

研究人员以斑马鱼幼鱼为模型，构建了单细胞投影组数据集（描绘单个神经元的轴突投射和胞体位置）、两个独立的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集，以及全脑5-HT神经元单细胞分辨率功能成像数据库。整合分析发现，全脑5-HT神经元可分为7个亚群（PT、SR-R、SR-M、SR-C、IR-R、IR-C和MO），每个亚群具有独特的轴突投射模式、特定的胞体位置和鲜明的基因表达谱。例如，PT亚群主要投射至视顶盖和丘脑，SR亚群则广泛支配端脑，IR和MO亚群分别投射至后脑和脊髓等区域。

转录组分析显示，这些亚群表达不同的分子标志物，如神经递质合成、轴突投射和神经元发育相关基因，部分亚群可能与小鼠5-HT神经元亚群存在同源性。功能成像（多平面双光子钙成像）进一步发现，各亚系统内的神经元功能均一，而不同亚系统间功能异质。在视觉运动行为、食物暴露、自发运动等多种任务中，5-HT亚系统以模块化方式运作：每个亚系统作为独立模块参与多项任务，而非专属单一功能；完成特定任务则需多个平行亚系统协同作用。例如，视觉运动行为中，PT亚系统调控运动事件的发生，SR-R亚系统平衡运动输出，MO亚系统协调运动的启动与执行；中缝核（SR）亚系统还参与睡眠-觉醒稳态（SR-R亚群在睡眠状态中活性最强）、摄食动机（SR-R和SR-C亚群分别被抑制和激活以协同调控捕食行为）和非联想学习（SR-M亚群在声音惊跳反应习惯化中持续激活）等过程。

激光消融实验证实，单个亚系统主要负责特定子任务，而多亚系统通过协同活动完成整体任务。例如，消融PT亚群会减少运动事件发生，消融MO亚群则显著改变所有运动参数。

综上，本研究揭示了5-HT神经元亚系统的模块化运作规则：特定生理或行为任务需多个平行5-HT亚系统协同参与，每个亚系统负责特定子任务并根据不同情境调整输出。这些发现为理解哺乳动物5-HT系统的复杂功能及相关疾病机制提供了重要参考。