mRNA稳定性调控如何抑制乳腺癌转移

本研究揭示了乳腺癌中一个重要的转录后调控机制：RNA结合蛋白RBMS3通过结合并稳定TXNIP（硫氧还蛋白互作蛋白）基因的信使RNA（mRNA），发挥抑制肿瘤转移的作用。研究人员首先系统测量了6种不同亚型的乳腺癌细胞系中mRNA的降解速率，发现尽管整体降解模式相似，但数百个基因的稳定性存在显著差异，且这种差异与乳腺癌亚型相关。为解析其调控原理，团队开发了名为GreyHound的可解释深度学习模型——它能同时整合RNA序列特征（如3'非翻译区中的AUA富集元件）和RNA结合蛋白（RBP）的表达数据，从而预测mRNA稳定性并识别关键调控因子。模型精准锁定RBMS3为关键稳定因子，并预测其靶向含AUA序列的转录本。后续实验充分验证：在乳腺癌细胞中敲低RBMS3，会导致TXNIP mRNA加速降解、蛋白水平下降；而过表达RBMS3则可显著抑制癌细胞向肺部的定植能力。更重要的是，临床数据分析显示，RBMS3或TXNIP表达水平越低，患者无病生存期和复发时间越短，尤其在基底样型和闭合蛋白低表达型（claudin-low）等高侵袭性亚型中关联更强。进一步的体内表型实验（小鼠肺转移模型）和遗传上位性（epistasis）实验证实：RBMS3的抑转移作用完全依赖于TXNIP——当同时敲低两者时，转移增强效应不再叠加，说明RBMS3位于TXNIP上游，通过稳定其mRNA来行使功能。该研究不仅首次阐明了RBMS3-TXNIP轴作为乳腺癌转移抑制通路的分子机制，也展示了可解释人工智能模型如何助力发现具有临床意义的RNA调控网络。