实验室培育的人类脊髓在受伤后成功修复，取得重大突破

在这项新研究中，团队利用人类脊髓类器官——一种由干细胞培育而成的微型器官——来模拟不同形式的脊髓损伤，并评估一种极具潜力的再生疗法。研究人员首次证实，这些人类脊髓类器官能够准确再现脊髓损伤的主要生物学后果。该模型展现出细胞死亡、炎症反应以及胶质瘢痕形成——这种厚厚的瘢痕组织会形成物理和化学屏障，阻碍神经修复。当受损的类器官接受“舞蹈分子”治疗（此前在动物研究中已证明能恢复运动功能并修复组织的疗法）后，效果十分显著。受损组织产生了大量神经突生长，即神经元间传递信号的长突起重新开始生长，瘢痕样组织也大幅减少。这些发现进一步支持了这一疗法（最近获得美国食品药品监督管理局（FDA）的孤儿药资格认定）有望改善脊髓损伤患者恢复情况的观点。该研究于2月11日发表在《自然·生物医学工程》杂志上。西北大学的塞缪尔·I·斯塔普是该研究的资深作者，也是“舞蹈分子”的发明者，他表示：“类器官最令人兴奋的一点是，我们可以用它们在人体组织中测试新疗法。除了临床试验，这是实现这一目标的唯一途径。我们决定在人类脊髓类器官中建立两种不同的损伤模型，并测试我们的疗法，看看结果是否与之前在动物模型中观察到的一致。应用我们的疗法后，胶质瘢痕显著消退，几乎无法检测到，我们还观察到神经突生长，这与在动物身上看到的轴突再生相似。这证明我们的疗法很有可能在人类身上奏效。”斯塔普是再生材料科学领域的领军人物，担任西北大学材料科学与工程、化学、医学和生物医学工程学的董事会教授，在麦考密克工程学院、温伯格文理学院和范伯格医学院均有任职，并领导再生纳米医学中心（CRN）。该论文的第一作者是野添望，他是范伯格医学院的研究助理教授，也是CRN的成员。人类类器官为何重要？类器官是在实验室中由诱导多能干细胞培养而成的。尽管它们是完整器官的简化版本，但在结构、细胞多样性和功能上与真实组织非常相似。因此，类器官是研究疾病、测试治疗方法和探索器官发育的强大工具。与动物实验或人体临床试验相比，它们还能让研究人员以更快的速度、更低的成本开展研究。虽然其他团队也培养过脊髓类器官用于基础生物学研究，但该模型在损伤研究方面取得了重大进展。这些类器官直径达几毫米，成熟度足以承受并模拟创伤性损伤。在几个月的时间里，团队引导干细胞形成包含神经元和星形胶质细胞的复杂脊髓组织。他们还首次将小胶质细胞（中枢神经系统中的免疫细胞）整合进来，以更好地模拟脊髓损伤后的炎症反应。斯塔普说：“这有点像一个‘伪器官’。我们是第一个将小胶质细胞引入人类脊髓类器官的团队，这是一项巨大的成就。这意味着我们的类器官拥有常驻免疫系统在应对损伤时产生的所有化学物质，使其成为更真实、更准确的脊髓损伤模型。”什么是“舞蹈分子”？脊髓类器官完全发育后，研究人员将注意力转向测试损伤和治疗。“舞蹈分子”疗法于2021年首次提出，它利用受控的分子运动来修复组织，并有可能逆转创伤性脊髓损伤后的瘫痪。它属于超分子治疗肽（STPs）这一更广泛的类别，依靠10万个或更多分子的大型组装体来激活细胞受体，刺激身体的自然修复信号（超分子疗法的概念也用于当前治疗肥胖和糖尿病的GLP-1药物中，斯塔普的实验室在近15年前就对此领域进行了研究）。该疗法以液体注射的形式给药，会迅速形成类似脊髓细胞外基质的纳米纤维网。通过调整分子在该结构内的动态运动方式，研究人员提高了它们与不断移动的细胞受体相互作用的效率。斯塔普在2021年曾表示：“考虑到细胞本身及其受体一直在运动，可以想象，运动速度更快的分子会更频繁地遇到这些受体。如果分子反应迟缓、不够‘活跃’，它们可能永远不会与细胞接触。”在之前的动物实验中，严重损伤后24小时注射一次，小鼠在四周内就能重新行走。分子运动速度更快的制剂比速度较慢的表现更好，这表明增加分子运动能增强生物活性和细胞信号传导。模拟脊髓创伤为了测试该疗法，研究人员在类器官中制造了两种常见的脊髓损伤类型。一些用手术刀切割，模拟类似手术伤口的撕裂伤；另一些则受到压缩性挫伤，类似于严重车祸或跌倒造成的创伤。这两种损伤都导致了细胞死亡和胶质瘢痕形成——与真实的脊髓损伤情况完全一致。斯塔普说：“我们能够区分正常组织中的星形胶质细胞和胶质瘢痕中的星形胶质细胞，后者体积大且排列非常密集。我们还检测到硫酸软骨素蛋白聚糖的产生，这是神经系统中对损伤和疾病做出反应的分子。”经过“舞蹈分子”治疗后，凝胶状纳米纤维支架减少了炎症，缩小了胶质瘢痕，刺激了神经突延伸，并促使神经元以有序的模式生长。神经突包括轴突，轴突在脊髓损伤中经常被切断。当轴突被切断时，神经元之间的通讯就会中断，导致损伤部位以下出现瘫痪和感觉丧失。促进神经突再生可能会重新连接这些通路，帮助恢复功能。分子运动的作用斯塔普将该疗法的有效性归功于超分子运动，即分子快速移动甚至短暂脱离纳米纤维网络的能力。在健康类器官上进行的实验进一步证实了这一点。他说：“在我们开发损伤模型之前，我们在健康的类器官上测试了该疗法。‘舞蹈分子’在类器官表面长出了许多长长的神经突，但当我们使用运动较少或没有运动的分子时，什么也没看到。这种差异非常明显。”展望未来，团队计划设计更先进的类器官来完善他们的模型。他们还打算开发模拟慢性、长期损伤的版本，这类损伤通常涉及更厚、更持久的瘢痕组织。斯塔普表示，随着进一步的发展，这些微型脊髓可以通过从患者自身干细胞生成可植入组织，为个性化医疗做出贡献，从而降低免疫排斥的风险。这项名为《人类脊髓类器官中的损伤与治疗》的研究得到了西北大学再生纳米医学中心以及约翰·波托茨纳克家族对脊髓损伤研究的捐赠支持。