1型糖尿病发病前的长期跟踪观察

1型糖尿病（T1D）是一种慢性自身免疫性疾病，会破坏胰腺β细胞，导致高血糖并需要外源性胰岛素治疗。预计到2040年，全球T1D患者将超过1350万，且发病率仍在上升。目前的胰岛素治疗护理负担重，无法降低长期并发症风险；细胞替代疗法虽有进展，但需免疫抑制且面临自身免疫攻击风险，因此亟需能预防或延缓T1D发病的疗法。

免疫疗法可在临床诊断前减轻自身免疫反应、保护β细胞，但现有监测手段存在局限。自身抗体可提示患病风险，但无法确定发病时间；血糖异常（如糖耐量试验所示）是β细胞受损的结果，此时β细胞已大量丢失。为此，本研究探索通过免疫小生境（IN）的转录组变化来监测疾病风险和进展状态。IN是一种皮下植入的微孔聚己内酯（PCL）支架，此前研究表明其能捕获T1D、癌症等疾病模型中免疫细胞的表型变化，作为难以活检组织的替代监测工具。

研究在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠（T1D模型）和非肥胖糖尿病抵抗（NOR）小鼠（对照）中开展。4周龄时植入IN，6周龄起每周活检至出现高血糖（进展者）或30周龄（非进展者和NOR）。结果显示，NOR小鼠均未患糖尿病，约50% NOD小鼠发展为糖尿病。对IN的RNA测序分析（过滤后4593个基因）发现：

1. **区分风险与非风险组**：通过弹性网回归筛选出120个基因的特征，可将所有NOD小鼠（风险组）与NOR小鼠（非风险组）完全区分，ROC曲线得分>0.9。同时发现NOR小鼠有39个随年龄变化的基因（与衰老、癌症相关），已排除以避免干扰T1D相关分析。

2. **早期识别进展者**：在6周龄时，13个基因的特征可区分NOD进展者与非进展者，此时腹腔内葡萄糖耐量试验（IPGTT）尚未显示差异（8周龄时仍无差异），表明该基因特征能早于功能异常识别疾病。进一步筛选出8个基因（如Marco、F2rl1、Dlk1等），可将6周龄进展者与各时间点非进展者区分（ROC>0.8），其中6个基因在胰腺胰岛细胞中表达，提示IN能反映胰腺的免疫变化。

3. **预测发病时间**：对进展者的纵向分析发现，发病前7周（-7周）与-5周的样本可通过13个基因的特征区分，且该特征能将-7周与之后所有时间点（-5周、-3周、-1周及发病时）分开（ROC>0.85）。11个特征基因在胰腺胰岛细胞中表达，涉及代谢、免疫激活等通路。

本研究表明，IN可通过皮下组织监测T1D进展，克服了现有依赖血糖异常或自身抗体的局限。其优势在于：能早期（6周龄）区分进展者与非进展者，提前5-7周预测发病，且基因特征与胰腺病理变化相关。这为T1D的早期干预提供了新工具，有望通过监测指导治疗时机，最大限度保护β细胞功能，减少终身胰岛素依赖，改善患者生活质量和长期预后。