14种精神疾病背后的基因图谱

人群中半数人一生至少患一种精神疾病，许多人患多种，这种高共病性使疾病鉴别变得困难。精神疾病目前主要依据症状定义，其潜在病理生理机制尚不清楚。精神疾病基因组学研究已发现数百个相关基因位点，其中许多在不同疾病间存在多效性（共享）关联，并揭示了疾病间遗传易感性的高度相关性。

本研究是精神疾病基因组学联盟跨疾病工作组（CDG3）的第三项主要研究，分析了14种精神疾病中常见遗传变异的共享和独特影响。通过多种互补分析方法，从全基因组、区域、功能和个体遗传变异层面剖析了疾病的遗传结构，结果有助于完善临床疾病分类和开发新疗法。

研究使用了14种精神疾病的全基因组关联研究（GWAS）数据，包括更新的8种原有疾病（如注意缺陷多动障碍、自闭症谱系障碍等）和新增的6种物质使用障碍及焦虑相关疾病。由于祖先群体代表性不均，主要分析限于欧洲血统人群，同时也报告了东亚和非洲血统人群中部分疾病的双变量结果。

连锁不平衡分数回归（LDSC）估计的遗传相关性显示，在欧洲血统人群中，疾病间存在广泛的全基因组遗传重叠，部分疾病集群（如重度抑郁症与创伤后应激障碍）重叠度尤其高。双变量因果混合模型（MiXeR）进一步量化了多基因重叠，发现遗传重叠程度比LDSC结果更高，且共享遗传信号主要来自效应方向一致的变异。

基因组结构方程模型（genomic SEM）识别出5个潜在基因组因子：强迫障碍因子（如神经性厌食症、强迫症）、精神分裂症-双相障碍因子（SB因子）、神经发育障碍因子（如自闭症、多动症）、内化障碍因子（如重度抑郁症、创伤后应激障碍、焦虑症）和物质使用障碍因子（如阿片类、大麻使用障碍）。五因子模型解释了各疾病大部分遗传变异（中位残留方差33.5%），其中内化障碍与物质使用障碍因子相关性最高（rg=0.60）。层级模型（p因子模型）中，高阶一般精神病理因子（p因子）与内化障碍因子关联最强，与神经质、压力敏感性等外部性状遗传相关性最高。

局部遗传相关性分析（LAVA）发现101个遗传重叠热点区域，其中11号染色体上的NCAM1-TTC12-ANKK1-DRD2基因簇是8种疾病的多效性热点。多变量GWAS识别出238个与五因子相关的独特基因位点，以及160个p因子位点，部分为新发现。功能注释显示，跨所有14种疾病的共享遗传信号富集于广泛生物学过程（如转录调控），而特定因子有特异性通路：SB因子富集于兴奋性神经元表达基因，内化障碍因子与少突胶质细胞生物学相关。

本研究证实了14种精神疾病间广泛的遗传重叠，5个基因组因子可解释大部分遗传变异，且不同因子涉及特定神经生物学机制。这些发现为构建更具神经生物学效度的精神疾病分类系统提供了依据，并提示针对共病表现的治疗靶点开发方向。研究局限性包括主要基于欧洲血统人群，非欧洲人群GWAS样本量不足，未来需更多种族代表性数据。