猪肾移植给人类的综合分析

器官短缺仍是移植领域的主要挑战，而基因编辑猪器官为解决这一问题提供了潜在方案[1-3]。尽管经过基因编辑，异种移植后的免疫反应仍可能导致移植失败[4]。为了弄清楚猪到人肾脏异种移植的免疫反应情况，研究人员在一名脑死亡人类（逝者）受者体内进行了为期61天的实验，对异种移植物（即移植的猪肾）和受者的血液进行了大规模多组学分析。

术后第10至28天，受者血液中的浆母细胞、自然杀伤（NK）细胞和树突状细胞数量增多，与此同时，IgG/IgA B细胞克隆型也出现扩增，随后在术后第33天，活检证实发生了抗体介导的排斥反应（AbMR）。人类T细胞的比例从术后第21天开始上升，并在术后第33至49天期间在血液和异种移植物中达到峰值。这一过程伴随着T细胞受体的多样化、TRBV2/J1克隆型的限制性扩增，且在术后第49天的组织学检查中发现了抗体介导的排斥反应（AbMR）与细胞介导的排斥反应并存的证据。

术后第33天，移植物中最丰富的人类免疫细胞群是CXCL9阳性巨噬细胞，这与干扰素-γ（IFN-γ）驱动的炎症反应以及I型免疫反应相符。此外，研究还发现活化的猪源驻留巨噬细胞与浸润的人类免疫细胞之间存在相互作用的证据。在术后第21至33天，异种移植物组织出现促纤维化的肾小管和间质损伤，其特征性标志为S100A6、SPP1（骨桥蛋白）和COLEC11的表达。

蛋白质组学分析显示人类和猪的补体系统均被激活，而在使用补体抑制剂进行抗体介导的排斥反应（AbMR）治疗后，人类补体成分有所减少。综上所述，这些数据阐明了人类对猪肾异种移植物的免疫反应的分子调控机制，并为改善异种移植物的存活找到了潜在的免疫调节靶点。