新发现有望从源头阻止糖尿病损伤

纽约大学朗格尼健康中心的研究团队报告称，在小鼠研究中，一种候选药物成功阻止了RAGE和DIAPH1两种蛋白的相互作用。当这两种蛋白结合时，会导致与糖尿病相关的心脏和肾脏损伤，并减缓伤口愈合。

### 阻断关键蛋白相互作用可促进愈合
这项研究成果近期作为封面故事发表在《细胞化学生物学》杂志上。研究显示，阻止DIAPH1附着于RAGE能够减轻糖尿病组织的肿胀，并促进更有效的修复。在人类细胞和小鼠模型中进行的测试表明，这种名为RAGE406R的化合物（因靶向RAGE蛋白而得名的小分子）显著减少了1型和2型糖尿病的即时及长期并发症。

该研究的共同资深作者、纽约大学格罗斯曼医学院内分泌学教授安·玛丽·施密特医学博士表示：“目前尚无针对糖尿病并发症根本原因的治疗方法，而我们的研究表明，RAGE406R并非通过降低高血糖，而是通过阻断RAGE在细胞内的作用来发挥效果。如果在人体试验中得到进一步证实，该化合物有望填补治疗空白，包括目前大多数药物仅对2型糖尿病有效的问题。”

### RAGE和DIAPH1如何导致损伤
RAGE是一种受体蛋白，能对名为晚期糖基化终产物（AGEs）的信号分子做出反应。AGEs是蛋白质或脂肪与糖结合时形成的分子，在糖尿病患者中这种过程更常见。AGEs会在糖尿病患者和肥胖者的血液中积累，也会随年龄增长自然增加。

实验表明，RAGE406R会竞争RAGE上通常由DIAPH1占据的结合位点。DIAPH1有助于形成肌动蛋白丝，这是细胞内部结构的一部分。研究人员发现，DIAPH1与RAGE的内尾部相连，这种结合会增加肌动蛋白结构的形成，从而加剧糖尿病并发症。

### 开发更安全有效的分子
施密特团队此前筛选了超过58,000种分子，发现了几种能干扰RAGE-DIAPH1通路的物质。他们早期的先导化合物RAGE229未能通过一项标准安全性测试，该测试旨在标记可能改变DNA并增加癌症风险的结构特征。而RAGE406R移除了引发这一担忧的结构部分。

随后，研究团队在一种广泛用于慢性糖尿病并发症研究的模型（2型糖尿病肥胖小鼠的伤口愈合延迟模型）中测试了RAGE406R。在雄性和雌性小鼠中，将RAGE406R直接涂抹于皮肤均加速了伤口闭合。

### 减少异常炎症以支持修复
该化合物的许多益处源于其对免疫系统的影响。免疫反应旨在检测和清除细菌、病毒等有害入侵者，激活时会引发炎症，包括免疫细胞聚集在受伤部位导致的肿胀。在糖尿病中，炎症常发生在错误的部位或持续时间过长。

RAGE406R降低了主要促炎信号分子CCL2的水平。减少CCL2的活性可缓解巨噬细胞（一种免疫细胞）的炎症，这种变化有助于支持组织的结构重塑，这是愈合过程的关键部分。

纽约州立大学奥尔巴尼分校化学系教授亚历山大·谢赫特曼博士（研究共同资深作者）表示：“我们的发现为未来糖尿病治疗指出了一条有前景的新途径。目前的研究结果可作为开发针对两种类型糖尿病疗法的跳板，也有助于设计能衡量新疗法在活体动物中效果的标志物。”

### 研究贡献者与资金支持
除施密特外，纽约大学朗格尼健康中心医学部糖尿病研究项目的贡献者包括共同第一作者米夏埃尔·马尼格拉斯以及高塔姆·叶普里、卡玛什里·曼加尔、拉维钱德兰·拉马萨米等。纽约大学朗格尼健康中心的其他合作者包括医学部的萨莉·范egas、人口健康部生物统计学 division的严楠·赵和慧琳·李。谢赫特曼在纽约州立大学奥尔巴尼分校的团队包括第一作者格雷戈里·西奥法尔、帕拉斯图·纳扎里安、亚伦·普雷莫、谢尔盖·雷弗达托和大卫·伯兹。RJD药物化学与药物发现咨询有限责任公司的罗伯特·德维塔博士也为该研究做出了贡献。

这项研究得到了美国公共卫生服务基金（1R24DK103032、1R01DK122456-01A1、P01HL146367、5R01GM085006）的支持。纽约大学组织学核心设施部分得到珀尔穆特癌症中心支持基金（P30CA016087）的资助。额外支持来自纽约大学格罗斯曼医学院的糖尿病研究项目。马尼格拉斯博士、拉马萨米博士和施密特博士是纽约大学朗格尼健康中心拥有的相关专利申请的发明人，他们与该知识产权的关系正按照纽约大学朗格尼健康中心的政策进行管理。为纽约大学技术机遇与风险投资部治疗联盟以及Intercept Therapeutics提供咨询的德维塔博士因其参与获得了报酬。