镍催化实现手性β-氨基硼酸酯的高效合成

β-氨基硼酸及其衍生物在生物活性分子设计、药物研发和有机合成中用途广泛，例如作为蛋白酶体抑制剂的硼替佐米和抗菌剂的瓦博巴坦均为α-氨基硼酸类药物。相比之下，β-氨基硼酸因合成难度大而研究较少，但其在调节多肽生物活性、催化有机反应等方面潜力巨大，且手性β-氨基硼酸酯可转化为天然产物和药物中的关键结构单元β-氨基醇。现有合成方法如烯烃的氢化胺化、硼胺化等，在构建Csp3-Csp3键方面存在局限。

本文开发了一种镍催化的不对称还原交叉偶联反应，将自旋中心转移（SCS）和质子转移（P.T.）过程与不对称催化结合，解决了手性β-氨基硼酸酯的合成难题。该反应以O-苯甲酰基羟胺和α-氯硼酸酯为底物，在20°C下反应5小时，使用手性双噁唑啉（BOX）配体L1，以锰为还原剂，N,N-二甲基乙酰胺（DMA）为溶剂。通过优化反应条件（如选用异丁基碳酸酯离去基团、添加TMSCl活化锰粉），目标产物收率达60%，对映选择性优异。

底物拓展实验显示，该体系兼容性广泛：苯环上的烷基、卤素、烷氧基等取代基，以及萘环、杂环结构均能顺利反应，生成相应β-氨基醇（经氧化得到），收率中等至良好，对映选择性基本保持不变。复杂天然产物和药物分子衍生物也能适用，显示出良好的实用性。

机制研究通过自由基捕获实验（加入TEMPO或1,1-二苯乙烯可抑制反应或生成加成产物）证实了自由基过程；交叉实验表明α-氨基自由基的形成是分子内过程。密度泛函理论（DFT）计算揭示反应路径：Ni(0)通过外层电子转移（OSET）活化O-苯甲酰基羟胺生成自由基阴离子，经SCS（能垒3.1 kcal/mol）和P.T.形成α-氨基自由基，被Ni(I)捕获生成烷基Ni(II)中间体，还原为烷基Ni(I)后与α-氯硼酸酯发生交叉偶联，其中自由基加成步骤为对映选择性决定步骤（能垒7.5 kcal/mol）。

该方法首次实现了通过过渡金属催化的SCS和P.T.过程构建手性Csp3-Csp3键，为手性β-氨基硼酸酯及β-氨基醇的合成提供了高效途径，丰富了不对称催化和硼化学的研究内容，对药物研发和有机合成具有重要价值。