北美H5N1病毒PB2与NP蛋白：免疫细胞扩增与全身感染的幕后推手

近年来，H5N1禽流感病毒在全球范围内持续引发关注，尤其是2022年在北美暴发的2.3.4.4b分支病毒株，表现出更强的哺乳动物适应性和致病性。本研究聚焦于一种名为GA/W22-145E/22的北美H5N1病毒株，通过对比另一种非致死性的欧亚株KR/W811/21，揭示其高致病性的分子机制。

实验使用雪貂作为模型，结果显示所有感染北美毒株的雪貂在7天内全部死亡，而感染欧亚毒株的雪貂全部存活。进一步分析发现，北美毒株不仅在呼吸道复制，还能迅速扩散至大脑、肝脏、脾脏等多个器官，表现出强烈的全身性感染和神经入侵能力。相比之下，欧亚毒株仅局限于呼吸系统。

通过单细胞RNA测序技术，研究人员发现北美毒株能广泛感染多种免疫细胞，包括单核细胞、巨噬细胞、T细胞和B细胞，并在淋巴结和脑组织中大量复制。这种“利用免疫细胞作为运输工具”的机制可能是其快速扩散的关键。

深入的基因分析发现，两个关键突变——PB2蛋白上的478位异亮氨酸（PB2-478I）和NP蛋白上的450位天冬酰胺（NP-450N）——是导致这种高致病性的核心原因。当这两个位点被还原为欧亚株常见的形式（PB2-478V/NP-450S）后，病毒的致病性显著降低，感染雪貂全部存活，且未出现全身扩散。

更令人担忧的是，该北美毒株能在人类外周血免疫细胞和牛乳腺类器官中高效复制，提示其具备跨物种传播的潜力。尤其是在2024年美国奶牛群中爆发的H5N1疫情中，绝大多数病毒都携带这两个突变，说明它们可能帮助病毒适应哺乳动物宿主。

此外，研究还发现该病毒可通过乳汁传播给幼崽，这在以往的H5N1病毒中极为罕见。无论是通过鼻腔还是乳腺途径感染，北美毒株都能实现全身扩散，而欧亚毒株则受限于感染部位。

这些发现表明，PB2-478I和NP-450N突变是评估H5N1病毒致病性强弱的重要标志。随着这些突变在北美禽类、哺乳动物甚至人类病例中的比例不断上升，亟需加强对这类病毒的监测和防控，以防止潜在的动物疫情向人类蔓延，降低未来大流行的威胁。