人体结肠癌前病变的多种起源

人们通常认为癌症是由单个突变细胞不断扩增引起的。然而，对早期结直肠癌病变的分析表明，肿瘤可能并非如此，而是起源于多个遗传上不同的细胞群。为了验证这一点，研究人员对六位家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者的样本进行了分析，包括正常结直肠黏膜、良性和异型增生的癌前息肉以及恶性腺癌，共123个样本。FAP患者由于携带种系杂合性APC基因突变，在成年早期就容易患上结直肠癌和长出大量癌前息肉。通过全基因组和/或全外显子组测序发现，许多癌前息肉（40%为良性，28%为异型增生）是由早期就分化的多个遗传谱系组成的，这符合多克隆起源的特征（即息肉由多个不同的细胞克隆发展而来）。对其他患者多个息肉的单个肠隐窝进行全基因组测序也进一步支持了这一结论，结果显示同一病变内不同隐窝之间的突变共享非常有限。在某些情况下，单个息肉的不同谱系中甚至同时存在多个不同的APC基因突变，这也印证了多克隆性。这些发现改变了我们对早期肿瘤发生事件的理解，表明肿瘤的起始可能源于多种不同突变克隆的汇聚。这也说明，仅靠细胞内在的生长优势可能无法完全解释肿瘤的发生，强调了微环境和组织水平因素在癌症早期演化中的重要性。