PtdIns(3,5)P₂：人体天然“警报分子”，激活免疫防御系统

当细胞内出现DNA时，会通过环GMP - AMP（cGAMP）合酶（cGAS）引发先天免疫反应1,2,3。cGAS与DNA结合后，会生成cGAMP这种第二信使。cGAMP接着会与一种锚定在内质网（ER）上的信号衔接蛋白——干扰素基因刺激因子（STING）相结合3,4,5。之后，STING会从内质网出发，经过高尔基体，最终到达核周囊泡簇。这个过程会激活TBK1和IKK这两种激酶，进而促使干扰素和其他细胞因子产生6,7,8,9。本研究发现，磷脂酰肌醇3,5 - 二磷酸（PtdIns(3,5)P2，也叫PI(3,5)P2）是STING的内源性配体，它能和cGAMP一起作用，激活STING。蛋白质组学分析显示，STING和PIKFYVE之间存在稳定的相互作用，而PIKFYVE是哺乳动物细胞中产生PtdIns(3,5)P2的酶。如果敲除PIKFYVE，STING就无法从内质网转运出来，TBK1也不能被激活。体外重组实验表明，PtdIns(3,5)P2对cGAMP激活STING有着强烈且专一的作用。在荧光共振能量转移实验中，PtdIns(3,5)P2能直接与STING结合。冷冻电镜观察还发现，PtdIns(3,5)P2会促进cGAMP诱导STING发生寡聚化10，就像“分子胶”一样。和敲除PIKFYVE的效果类似，如果STING上与PtdIns(3,5)P2结合的位点发生突变，STING的转运和下游信号传导也会被严重阻碍。这些结果说明，PtdIns(3,5)P2是STING的脂质配体，在先天免疫中发挥着必不可少的作用。