改写嗅觉电路：通过改变细胞表面的组合密码

神经回路的精确连接是大脑功能的基础。斯佩里在化学亲和假说中推测，大脑细胞和纤维携带独特的化学识别标签，帮助它们精准连接。此后，人们发现了许多引导轴突到达目标区域的细胞表面蛋白（CSPs），也开始识别在特定目标区域内指导突触伙伴选择的CSPs。然而，单个CSP的缺失通常仅导致部分连接异常，表明存在冗余现象，这为理解CSPs如何协同组装功能回路带来挑战。

本研究以果蝇嗅觉回路为模型，尝试通过组合操纵CSPs来重连神经回路。果蝇的约50种嗅觉受体神经元（ORN）与50种投射神经元（PN）在嗅小球中形成一对一突触连接，是研究突触匹配的理想系统。研究选择将靶向DA1嗅小球的ORN（DA1-ORN）重连至VA1v-PN，因其发育轨迹相似且对雄性求偶行为影响相反。通过split-GAL4系统特异性标记DA1-ORN，并结合遗传工具观察其与PN的匹配，发现野生型中DA1-ORN仅与DA1-PN连接。

研究提出三种重连策略：增加与旧伙伴的排斥、减少与新伙伴的排斥、匹配与新伙伴的吸引。涉及10种CSPs，包括介导同源吸引的Ten-a、Klg等，以及介导排斥的Kek1/Fili等配对分子。单个CSP改变仅引起轻微错配，而组合操纵5种CSPs（过表达Kek1/Fili、敲低Ptp10D/Ten-a/Con）几乎完全实现DA1-ORN与VA1v-PN的连接切换。

功能验证显示，重连后VA1v-PN对DA1特异性信息素（抑制求偶）和VA1v特异性信息素（促进求偶）均有反应。行为实验发现，重连雄蝇对其他雄蝇的求偶行为显著增加，因抑制求偶的信号转而激活促进求偶的通路。此外，该策略可推广到VA1d-ORN，成功将其重连至VA1v、DC3、DL3等多种PN。

这项研究表明，改变少量CSPs即可重编程突触连接，且重连涉及的组合密码与自然连接机制密切相关，为揭示神经回路如何通过连接变化进化提供了关键 insights。