科学家发现：个头更小的癌细胞，危险反而更大

这项发现来自多年细致的实验室工作，其中包括仔细检查在老鼠体内生长的肿瘤。弗吉尼亚理工大学生物科学专业的研究生梅根·斯威特的大部分时间用于制备极薄的肿瘤组织切片。她在冷藏金属腔室内工作，小心地将一块大约小拇指指甲大小的肿瘤固定物转向锋利的切刀。斯威特说：“一切都在于精细调整，确保切片厚薄均匀。”切刀穿过组织时，会发出稳定而有节奏的切碎声。她说：“这是最难、最耗时的部分，但它也有点像冥想。”每片组织都切得极薄，连光线都能透过。斯威特将娇嫩的组织小心移到玻璃载片上，再有选择性地给特定细胞结构染色，以便在强力显微镜下更容易区分。这一过程需要反复切、染、观察和比较样本。虽然辛苦，但这项研究正在帮助科学家拼合出一个重要问题的答案：为什么有些肿瘤会比另一些危险得多。弗吉尼亚理工大学团队发表了关于癌症如何发展和进展的新发现。相关成果刊登在《美国国家科学院院刊》上，今年早些时候，另一项补充发现发表在《癌症研究》上。人体大多数健康细胞是二倍体，也就是含有两套完整染色体，一套来自父亲，一套来自母亲。正常情况下，这些细胞分裂时会产生染色体排列相同的新细胞。但偶尔分裂会出错，使细胞染色体数目异常。如果这些错误在后续分裂中被继续传递，就会逐渐累积，成为癌症发生的一种方式。过去五年，斯威特和研究生同事马特·布卢姆菲尔德与细胞生物学家达尼埃拉·奇米尼合作，研究携带异常染色体数目细胞的特征，这是癌症的常见特征。为了探究这些异常带来的后果，奇米尼团队操纵二倍体癌细胞，使其复制染色体但不完成细胞分裂。结果产生一种叫四倍体细胞的细胞，它含有四套完整染色体，而不是通常的两套。四倍体细胞并不只出现在实验室实验中，它也能在人体肿瘤发展过程中出现，且与癌症进展和患者更差预后有关。科学家早已认识到四倍体细胞会使肿瘤更具攻击性，但它究竟如何推动癌症生长，一直不明确。为了研究这个问题，斯威特和布卢姆菲尔德比较了由普通二倍体癌细胞形成的小鼠肿瘤，以及由四倍体癌细胞形成的肿瘤。实验结果出乎意料。随着肿瘤在老鼠体内生长，四倍体细胞的比例实际上下降；尽管数量减少，肿瘤仍快速扩大并达到相当大的体积。研究人员发现，四倍体癌细胞会促进招募基质细胞。基质细胞是不含癌症的结缔组织细胞，可提供结构支撑。这些额外细胞似乎为肿瘤进一步生长创造了更有利环境。斯威特说：“哪怕只有一小部分四倍体细胞存在，也能促进更多非癌细胞被招募，从而支持肿瘤进一步进展。”这一发现揭示了一种此前未被认识到的机制：异常癌细胞即使只占肿瘤的一小部分，也能推动肿瘤生长。另一项研究揭示了更小的癌细胞反而带来意外危险。布卢姆菲尔德最初观察四倍体细胞的物理特征。他从人类癌细胞中制造四倍体细胞，并建立由单个细胞繁殖而来的细胞群体后，发现这些群体大小并不一致。因为四倍体细胞含有通常两倍数量的染色体组，研究人员预计它们应该大约比二倍体细胞大一倍。相反，有些细胞比预期小25%到30%。更令人惊讶的是，这些较小细胞比更大细胞更容易形成攻击性更强的肿瘤。布卢姆菲尔德说：“较小的克隆更具攻击性。它们生长更快、更具侵袭性，也更耐受常见抗癌药物和应激诱导药物。”在老鼠中的进一步实验支持这一观察：含有较小四倍体细胞的肿瘤，通常比含有较大四倍体细胞的肿瘤长得更快。这种现象不限于一种癌症。研究人员在结直肠癌和乳腺癌细胞中也看到类似结果，说明四倍体细胞大小与肿瘤攻击性之间的关系可能在不同癌症中存在。研究人员随后检查这种关系是否也出现在人类癌症中。他们分析了癌症基因组图谱，这是来自数千个癌症患者样本的详细数据集合。结果显示，较小的四倍体细胞与多种癌症类型中更差的预后和更低生存率有关。这意味着测量这些异常细胞大小，可能有助于了解肿瘤可能有多具攻击性。奇米尼说：“我们早已知道四倍体会让细胞更易形成肿瘤；如今我们知道，如果把细胞大小也纳入考虑，就能更好地预测其形成肿瘤的潜力。”这些发现丰富了科学家对癌症的理解。染色体数目异常早已被认为与危险肿瘤行为有关，而新研究表明细胞大小可能提供关于癌症生长和扩散潜力的额外线索。团队计划更详细地研究造成这些影响的生物学机制，并继续分析人类癌症数据。对斯威特而言，这意味着更多时间在实验台旁，仔细切割和分析微小肿瘤组织切片，寻找癌症生物学中最重要的问题之一的答案。