科学家发现某些伤口难以愈合的原因

慢性伤口是日益严重的全球性健康问题。全球每年约有1860万人患上糖尿病足溃疡。[1] 一生中，多达三分之一的糖尿病患者可能会出现足部溃疡。这些长期不愈的伤口是导致下肢截肢的主要原因。持续感染往往使愈合更加困难，让患者陷入反复并发症的循环。在新加坡，糖尿病足溃疡、压力性损伤和静脉性腿部溃疡等慢性伤口日益常见。每年报告的病例超过16,000例，尤其多见于老年人和糖尿病患者。[2] 常见细菌如何阻碍愈合 该研究结果发表在《科学进展》上，由新加坡南洋理工大学（NTU）与瑞士日内瓦大学的研究人员合作完成。研究揭示了一种广泛存在的细菌——粪肠球菌（E. faecalis）如何主动干扰人体伤口愈合能力，同时表明阻断这一过程可使皮肤细胞恢复并闭合伤口。粪肠球菌是一种机会致病菌，常存在于糖尿病足溃疡等慢性感染中。这些伤口治疗难度极大，常无法愈合，增加了严重并发症和截肢的风险。抗生素耐药性使问题更复杂：部分粪肠球菌菌株对多种常用抗生素不再敏感，导致感染控制愈发困难。尽管医生早就知道感染会减缓伤口愈合，但这一现象的确切生物学原因一直不明确。该研究由南洋理工大学生物科学学院的纪尧姆·蒂博副教授与日内瓦大学的金伯利·克兰教授联合领导，克兰教授同时也是南洋理工大学新加坡环境生命科学与工程中心（SCELSE）的客座教授。 细菌代谢与细胞应激的作用 研究人员发现，粪肠球菌与许多其他伤口感染细菌的行为不同：它并非主要依赖毒素，而是释放活性氧（ROS）——一种代谢副产物，会破坏人类皮肤细胞的正常愈合功能。第一作者、南洋理工大学研究员亚伦·谭博士发现，粪肠球菌利用一种称为细胞外电子传递（EET）的代谢过程。该过程持续产生过氧化氢（一种高活性氧物质，能损伤活组织）。当粪肠球菌存在于伤口中时，其产生的过氧化氢会导致附近人体皮肤细胞产生氧化应激。实验室实验表明，这种氧化应激会激活角质形成细胞（负责修复伤口的皮肤细胞）的“未折叠蛋白反应”这一保护性机制。正常情况下，未折叠蛋白反应通过减缓蛋白质生成等基本活动帮助细胞在损伤中存活，为恢复争取时间。但在这种情况下，该反应会使细胞“瘫痪”，阻止它们迁移到伤口区域闭合受损组织（即细胞迁移过程）。为证实这一途径的重要性，研究人员测试了一种缺乏EET途径的基因改造粪肠球菌菌株。这些改良细菌产生的过氧化氢显著减少，不再能阻碍伤口愈合。这一结果证实，该代谢途径是粪肠球菌破坏皮肤修复的核心。随后，团队研究了中和过氧化氢是否能逆转损伤。 抗生素之外的潜在治疗方法 当研究人员用过氧化氢酶（一种天然抗氧化酶，可分解过氧化氢）处理受应激的皮肤细胞时，细胞应激水平下降，重新获得迁移和愈合伤口的能力。这种方法为耐抗生素粪肠球菌感染提供了替代方案：不使用抗生素杀死细菌，而是中和其产生的有害物质。“我们的发现表明，细菌代谢本身就是‘武器’，这是此前未知的惊人发现，”蒂博副教授（同时担任南洋理工大学理学院助理院长（国际交流））说，“与其专注于用抗生素杀细菌（这越来越难，还会导致耐药性），我们现在可通过阻断其有害物质、恢复伤口愈合来中和影响。我们不针对源头（细菌），而是中和慢性伤口的实际病因——活性氧。” 该研究将细菌代谢与人体细胞功能障碍直接关联，为慢性伤口治疗指明新策略。研究人员建议，未来可开发含过氧化氢酶等抗氧化剂的伤口敷料。由于这类抗氧化剂已广泛使用且易于理解，该方法可能比开发新药更快从实验室走向临床。由于机制在人体皮肤细胞上验证，结果与人体生理直接相关，有望为非愈合伤口患者带来新疗法。接下来，研究人员计划在动物模型中确定最有效的抗氧化剂递送方式后，推进人体临床试验。