科学家发现导致痴呆的隐藏大脑“元凶”

“这项研究的转化潜力让我非常兴奋，”该研究的联合负责人、威尔康奈尔医学院费尔家族脑与心智研究所额颞叶痴呆研究纳米与斯蒂芬·斯威德副教授、阿佩尔阿尔茨海默病研究所成员安娜·奥尔博士表示，“我们现在可以靶向特定机制，并针对与疾病相关的精确部位进行研究。”

线粒体与自由基如何影响大脑

该研究聚焦于线粒体——细胞中将食物转化为可用能量的产能量结构。在此过程中，线粒体释放活性氧（ROS）——通常被称为自由基的分子。正常水平的ROS有助于调节重要的细胞功能，但过量或不合时宜的产生会损伤细胞。

“数十年的研究表明线粒体ROS与神经退行性疾病有关，”该研究的联合负责人、威尔康奈尔医学院费尔家族脑与心智研究所神经科学研究助理教授亚当·奥尔博士说。

由于这种联系，科学家们长期以来一直将抗氧化剂作为中和ROS并减缓神经退行性变的潜在方法。然而，这些临床试验在很大程度上失败了。“这种失败可能与抗氧化剂无法从源头阻断ROS，且无法在不改变细胞代谢的情况下进行选择性阻断有关，”亚当·奥尔博士解释道。

阻断有害自由基的新方法

作为博士后研究员时，奥尔博士开发了一个药物发现平台，旨在寻找能够特异性抑制单个线粒体部位ROS同时不影响正常功能的分子。通过这种方法，该团队发现了一组名为S3QELs（“sequels”）的化合物，它们显示出阻断有害ROS活性的潜力。

研究人员重点关注复合物III——一个已知会产生ROS并可能泄漏到细胞其他部位从而造成损伤的线粒体部位。令他们惊讶的是，过量的ROS并非来自神经元，而是来自星形胶质细胞——一种为神经元提供结构和代谢支持的非神经细胞。

“当我们添加S3QELs时，我们发现显著的神经元保护作用，但仅在存在星形胶质细胞的情况下，”奥尔实验室的研究生、该研究的主要作者丹尼尔·巴尼特说，“这表明来自复合物III的ROS至少导致了部分神经元病变。”

进一步的实验表明，当星形胶质细胞暴露于疾病相关因素（如炎症分子或与痴呆相关的蛋白质，包括淀粉样蛋白-β）时，其线粒体ROS产生显著增加。用S3QELs处理可显著抑制这种增加，而阻断其他ROS来源则没有相同效果。

巴尼特发现，ROS会氧化某些与神经系统疾病相关的免疫和代谢蛋白质，从而改变数千个与炎症和痴呆相关的基因的活性。

“这些机制的精确性以前未被充分认识，尤其是在脑细胞中，”安娜·奥尔博士说，“这表明一个非常微妙的过程：特定的触发因素会诱导特定线粒体部位产生ROS，进而影响特定的靶点。”

动物模型中的良好结果

当研究团队给经过基因改造模拟额颞叶痴呆的小鼠施用S3QEL化合物时，他们观察到星形胶质细胞活化减少、炎症基因表达水平降低以及与痴呆相关的tau蛋白修饰减少。值得注意的是，即使在症状已经开始后才开始治疗，这些效果仍然出现。

长期治疗改善了小鼠的寿命，耐受性良好，且没有产生显著的副作用。安娜·奥尔博士将此归因于该化合物的高度靶向作用。

该团队计划与威尔康奈尔医学院脑与心智研究所神经科学研究教授、阿佩尔阿尔茨海默病研究所成员苏巴什·辛哈博士（一位药物化学家）合作，继续开发S3QEL化合物。

他们还打算研究疾病相关基因如何影响ROS产生，以及某些增加或降低痴呆风险的遗传变异是否可能通过改变线粒体ROS活性来实现这一点。

改变科学家对自由基的看法

“这项研究确实改变了我们对自由基的看法，并开辟了许多新的研究途径，”亚当·奥尔博士说。该期刊强调了这些发现为炎症和神经退行性变开辟新研究方法的潜力。