科学家发现大脑记忆中心隐藏的多层结构

“长期以来，研究人员怀疑海马体CA1区的不同部分负责学习和记忆的不同方面，但一直不清楚其底层细胞是如何排列的，”该研究的资深作者、生理学与神经科学及生物医学工程助理教授Michael S. Bienkowski博士说。“我们的研究表明，CA1神经元组织成四个薄而连续的条带，每个条带代表一种由独特分子标记定义的不同神经元类型。这些层并非固定不变，而是沿海马体长度方向微妙地移动并改变厚度。这种移动模式意味着CA1的每个部分都包含其自身的神经元类型组合，这有助于解释为什么不同区域支持不同的行为。这也可能阐明为什么某些CA1神经元在阿尔茨海默病和癫痫等疾病中更脆弱：如果一种疾病针对某一层的细胞类型，其影响将因该层在CA1中最突出的位置而异。”

高分辨率RNA成像揭示细胞差异
为研究这种结构，研究团队使用了名为RNAscope的RNA标记技术以及高分辨率显微镜。这种方法使他们能够观察小鼠CA1组织内的单分子基因表达，并根据活跃基因识别单个神经元类型。从58065个CA1锥体细胞中，科学家记录了超过33万个RNA分子，这些分子代表指示基因何时何地表达的遗传指令。通过绘制这些基因活动模式，他们制作了详细的细胞图谱，勾勒出CA1区域内不同神经细胞类型之间的边界。

结果显示，CA1包含四层连续的神经细胞，每层都有其独特的活跃基因模式。在三维视图中，这些层形成片状结构，其厚度和形状沿海马体变化。这种明确的排列澄清了早期研究中将CA1描述为细胞类型更混合或镶嵌状混合物的说法。

隐藏的“条纹”突显大脑内部结构
“当我们在单细胞分辨率下观察基因RNA模式时，我们可以看到清晰的条纹，就像岩石中的地质层，每个条纹代表一种不同的神经元类型，”Stevens INI综合连接组学中心的博士研究员、该论文的共同第一作者Maricarmen Pachicano说。“这就像揭开了大脑内部结构的面纱。这些隐藏的层可能解释了海马体回路在支持学习和记忆方面的差异。”

由于海马体是阿尔茨海默病最早受影响的区域之一，并且与癫痫、抑郁症和其他神经系统疾病有关，因此确定CA1的分层结构为确定哪些神经元类型在这些疾病进展中可能最危险提供了有希望的指导。

现代成像与数据科学推动脑图谱绘制
“这样的发现例证了现代成像和数据科学如何改变我们对大脑解剖结构的看法，”Stevens INI主任、南加州大学凯克医学院Ghada Irani神经科学主席Arthur W. Toga博士说。“这项工作建立在Stevens INI长期以来在从分子到整个网络的各个尺度绘制大脑图谱的传统之上，并将为基础神经科学以及针对记忆和认知的转化研究提供信息。”

供研究人员使用的新CA1细胞类型图谱
该团队利用海马体基因表达图谱（HGEA）的数据将研究结果汇编成新的CA1细胞类型图谱。该资源向全球科学家免费开放，包括可通过Stevens INI开发的Schol-AR增强现实应用程序访问的交互式3D可视化。该工具允许研究人员详细探索海马体的分层结构。

由于小鼠中的这种分层模式与在灵长类动物和人类中观察到的类似排列相似，包括CA1厚度的可比变化，研究人员认为这种组织可能在许多哺乳动物物种中共享。需要进一步的工作来确定人类的这种结构与在小鼠中观察到的结构有多接近，但这些发现为未来研究海马体结构如何支持记忆和认知创造了强有力的起点。

“了解这些层如何与行为联系是下一个前沿，”Bienkowski说。“我们现在有了一个框架来研究特定的神经元层如何促成记忆、导航和情绪等不同功能，以及它们的破坏如何导致疾病。”

关于该研究
除Bienkowski和Pachicano外，该研究的其他作者还包括Shrey Mehta、Angela Hurtado、Tyler Ard、Jim Stanis和Bayla Breningstall。

这项工作得到了美国国立卫生研究院/国家老龄化研究所（K01AG066847、R36AG087310-01、补充P30-AG066530-03S1）、美国国家科学基金会（ grant 2121164）以及南加州大学神经元长寿中心的资助。本出版物中报告的研究数据得到了美国国立卫生研究院院长办公室根据奖助编号S10OD032285的支持。