科学家揭开癌症演变的“潜规则”

科学家研发出一种新方法，可预测癌细胞在获得或丢失整条染色体时如何进化。这些大规模的染色体变化能迅速重塑肿瘤，帮助其生长、适应压力并抵抗治疗。一种名为ALFA-K的新工具能揭示哪些染色体变化有助于癌细胞存活，哪些则会阻碍其发展。研究还表明，全基因组复制可保护癌细胞免受极端染色体不稳定性造成的损害。这些发现为“进化感知型”癌症治疗打开了大门，这种治疗方法能预见肿瘤的变化，而非在耐药性出现后才被动应对。

预测癌症进化的新方法
莫菲特癌症中心的科学家研发出一种新方法，可预测癌细胞在获得或丢失整条染色体时的进化情况。这些大规模的基因变化能为肿瘤带来优势，帮助其更快生长、适应压力并抵抗治疗。这项发表在《自然·通讯》上的研究介绍了一种名为ALFA-K的计算工具。它通过分析纵向单细胞数据，追踪癌细胞随时间推移在不同染色体组合间的变化，从而识别出肿瘤进化过程中受青睐的染色体模式。

研究结果挑战了癌症进化仅由随机因素驱动的观点。相反，研究表明肿瘤遵循可测量的模式，这些模式由染色体组成、进化压力和治疗相关压力共同塑造。这一框架为预测癌症如何变化以及它们对治疗的可能反应提供了新途径。

与莫菲特癌症中心综合数学肿瘤学项目的通讯作者、副研究员Noemi Andor博士的问答

您这项研究想要解决什么问题？这对理解癌症为何重要？
癌症会不断进化。随着肿瘤生长，其细胞在复制和分裂DNA时会不断出错，其中很多错误涉及获得或丢失整条染色体。这导致同一肿瘤中存在具有不同染色体组合的癌细胞混合体。问题在于，研究人员一直没有可靠方法确定哪些染色体组合有助于癌细胞存活。可能的染色体状态数量庞大，而大多数现有方法只能捕捉某个时间点的快照或众多细胞的平均行为。ALFA-K的研发正是为了解决这一问题，它利用纵向单细胞数据重建癌细胞随时间在不同染色体状态间的变化轨迹，以及哪些状态受进化青睐。若缺乏这种理解，癌症进展和治疗耐药性可能显得难以预测，而我们的研究表明它们遵循可测量的规律。

为什么染色体变化对肿瘤生长和治疗反应如此重要？
染色体包含数百甚至数千个基因。当癌细胞获得或丢失一条染色体时，会同时改变许多基因的剂量，这能立即改变细胞的生长、分裂方式或对压力的反应。这些变化使癌细胞实现大的进化跳跃，而非小的调整，还会增加肿瘤内部的多样性，从而提高某些细胞在治疗中存活的几率。重要的是，这些变化的影响取决于细胞现有的染色体组成——同一种染色体变化在一种情况下可能有益，在另一种情况下则可能有害。这种环境依赖性正是癌症进化难以预测的原因之一。

ALFA-K与以往工具有何不同？它能让研究人员做什么？
在ALFA-K出现之前，人们常假设染色体变化具有固定效应，研究人员有时将获得或丢失染色体视为总是有益或总是有害。但实际的癌症进化更为复杂。ALFA-K通过追踪数千个单个细胞随时间的变化，考虑持续的染色体不稳定性，并重建局部适合度景观。这些景观描述了在细胞当前染色体构型下，某种染色体变化的有利或有害程度。该工具还表明，染色体错误的发生率很重要：当化疗增加染色体分离错误时，癌细胞在这些景观中的移动速度更快，根据景观的形状，这可能推动肿瘤进入对不稳定性更耐受的染色体状态。在这项研究中，ALFA-K估算了超过27万个不同染色体构型的适合度，这使得以前无法探讨的问题成为可能。

全基因组复制是什么意思？为何这是一项重要发现？
全基因组复制指细胞复制其所有染色体的过程。以往研究表明这能帮助癌细胞存活，但无法衡量其提供的保护程度。ALFA-K使研究人员能够量化这种缓冲效应，即测量基因组复制细胞比未复制细胞对染色体错误的耐受程度高多少。这很重要，因为缓冲效应并非全有或全无——存在一个阈值，超过该阈值后全基因组复制才变得有利。通过量化这一阈值，ALFA-K将全基因组复制从一种描述性观察转变为可预测的进化事件。

这项研究最终如何帮助指导癌症治疗？
ALFA-K将癌症研究从描述肿瘤现状转向预测其进化趋势。未来，这种方法可帮助医生解读重复活检结果，识别肿瘤何时接近危险的进化转变，并选择能限制癌症探索有害染色体构型能力的治疗方案。长期目标是实现“进化感知型”癌症治疗，即预见肿瘤的变化，而非在耐药性出现后才被动应对。