科学家首次绘制出驱动癌症生长的基因突变图谱

这项研究以CTNNB1基因为核心，该基因负责产生β-连环蛋白。这种蛋白在调控正常组织生长和修复中发挥关键作用。当β-连环蛋白的调控机制失效时，细胞会开始不受控制地生长，这是癌症的典型特征。通过仔细测试该基因关键区域的每一种可能突变，研究人员得以解释为何某些突变会在特定癌症中反复出现。这些发现也可能为未来的癌症治疗提供指导。为何微小的基因热点区域如此重要许多癌症都存在CTNNB1基因中一个被称为‘热点区域’的微小片段突变。在正常情况下，该区域会发出信号，指示细胞在β-连环蛋白完成使命后将其分解。当突变破坏这一信号时，β-连环蛋白不再按正常方式被分解，反而在细胞内积累，并激活促进肿瘤生长的基因。科学家已在不同癌症的这一热点区域发现70多种不同突变，但此前并不清楚这些突变是否存在不同影响。测试每一种可能的突变爱丁堡大学的研究人员检测了CTNNB1热点区域所有342种可能的单碱基变化。他们使用小鼠干细胞，这种细胞非常适合精确的基因编辑，且能很好地模拟β-连环蛋白信号在人类体内的作用机制。借助先进的基因组编辑工具和荧光检测技术，研究团队测量了每种突变激活β-连环蛋白通路的强度。该通路控制与细胞生长相关的基因。结果差异很大，有些突变仅导致活性小幅增加，而另一些则引发更强的信号。将实验室结果与人类癌症关联随后，研究团队将其实验数据与数千名癌症患者的基因信息进行了比较。突变评分与CTNNB1突变在人体中的表现高度匹配，证实了该图谱的准确性。分析还表明，不同组织中的癌症往往倾向于选择能产生特定水平β-连环蛋白活性的突变。这表明肿瘤位置会影响哪些突变最有可能增殖。与免疫力和治疗反应的关联在肝癌中，研究人员发现了两个主要的肿瘤群体。CTNNB1突变较弱的肿瘤含有更多免疫细胞，而突变较强的肿瘤免疫细胞较少。这种模式表明，突变的强度可能会影响肿瘤与免疫系统的相互作用以及对免疫治疗的反应效果。爱丁堡大学遗传与癌症研究所首席研究员安德鲁·伍德（Andrew Wood）表示：‘这份新图谱为预测特定CTNNB1突变如何影响癌症行为提供了强大工具，并可能支持更个性化治疗的开发。作为首个通过实验测试这一关键热点区域所有可能突变的研究，它让科学家更清晰地了解β-连环蛋白如何在不同癌症类型中驱动肿瘤生长。’研究详情与资金支持该研究发表在《自然·遗传学》（Nature Genetics）杂志上。资金由医学研究理事会（MRC）和生物技术与生物科学研究理事会（BBSRC）提供。该研究由爱丁堡大学、莱顿大学医学中心和科奇大学的团队共同领导。