激活特定蛋白可促进红细胞产生胎儿血红蛋白

镰状细胞病（SCD）是一种由β-珠蛋白基因突变引起的遗传性血液病，会导致红细胞呈镰状、器官损伤并增加死亡率。目前治疗手段有限，亟需能诱导胎儿血红蛋白（HbF）的创新疗法。本研究首先通过单细胞RNA测序发现，AMPKβ1亚型（AMPKα1β1γ1）在红系细胞中占主导地位。

在体外实验中，AMPKβ1激活剂（如Compd1、Compd2和PF-06409577）能增加SCD供体红系细胞中HbF的表达，并通过激活核因子红系2相关因子2（NRF2）减少体外镰状化。这种激活并非通过直接抑制Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1），而是通过非经典NRF2通路——具体表现为Unc-51样自噬激活激酶1（ULK1）和核受体因子1/p62（SQSTM1）的磷酸化。此外，AMPKβ1激活剂与羟基脲联合使用时，HbF的诱导效果具有叠加作用，且不会影响红系细胞的分化成熟。

体内研究中，给Townes SCD小鼠使用选择性AMPKβ1激活剂PF-06409577后，循环红细胞中的HbF水平升高，同时活性氧（ROS）减少，慢性炎症标志物降低。机制研究表明，AMPKβ1激活通过非经典NRF2通路发挥作用：激活的AMPKβ1磷酸化ULK1，进而磷酸化SQSTM1/p62，使其与KEAP1结合，释放NRF2并促进其入核，最终诱导HbF表达。

此外，AMPKβ1激活剂还能促进巨噬细胞向抗炎的M2型极化，降低促炎因子（如IL-1β、IL-6）水平。这些结果表明，选择性激活AMPKβ1是一种有前景的治疗策略，可通过诱导HbF、减少氧化应激和炎症来改善血红蛋白病（如SCD）的症状。