一个酶的突变揭开痴呆症的隐秘诱因

该研究聚焦于硒酶谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），它对预防细胞损伤至关重要。影响GPX4的单个基因改变会破坏该酶此前未被发现的一项功能特征。遗传这种突变的儿童会患上严重的早发性痴呆。当GPX4正常工作时，它会将一个被称为“鳍”的短蛋白环置于神经元膜内表面，从而中和脂质过氧化物——这种有害分子原本会损伤细胞膜。

“GPX4有点像冲浪板，”康拉德说，“它的‘鳍’浸入细胞膜，沿着内表面‘滑行’，并在移动过程中迅速清除脂质过氧化物。”在患有早发性痴呆的儿童中，一个点突变改变了这种鳍状环的形状。发生改变的酶无法再正确插入细胞膜，导致脂质过氧化物大量积累。此时，细胞膜变得脆弱，铁死亡被触发，细胞破裂，神经元随之丢失。

研究始于美国的三名患有罕见早发性儿童痴呆的患儿。这三名患儿的GPX4基因都存在相同的改变，即R152H突变。科学家取用一名患病儿童的细胞，将其诱导回干细胞样状态，以研究该突变的影响。随后，这些干细胞被用于培养皮质神经元和被称为脑类器官的三维脑样结构。

为在整体生物体层面探究该突变，研究团队将R152H变异体引入小鼠模型，从而能够在特定类型的神经细胞中修饰GPX4酶。这些小鼠逐渐出现明显的运动问题，大脑皮质和小脑出现显著的神经元丢失，并表现出强烈的神经炎症反应。这些发现与患病儿童的症状高度吻合，且与神经退行性疾病的特征相似。

研究人员还检测了实验模型中的蛋白质水平变化，发现其变化模式与阿尔茨海默病中记录的非常相似。许多在阿尔茨海默病患者中增多或减少的蛋白质，在GPX4功能异常的小鼠中也出现了相同的紊乱。这种模式表明，铁死亡应激不仅可能与这种罕见的儿童疾病有关，还可能涉及更常见的痴呆相关疾病。

“我们的数据表明，铁死亡可能是神经元死亡的驱动力，而不仅仅是副作用，”第一作者之一斯文娅·洛伦茨博士说。“到目前为止，痴呆症研究往往聚焦于大脑中的蛋白质沉积，即所谓的β淀粉样蛋白斑块。现在我们更加强调最初引发这种退化的细胞膜损伤。”

早期测试显示，在细胞培养和小鼠模型中，阻断铁死亡可以减缓因GPX4缺失导致的细胞死亡。“这是一项重要的原理验证，但还不是一种疗法，”慕尼黑LMU大学医院的肾病学家、共同第一作者托比亚斯·塞ibt博士解释道。同为第一作者的亚当·瓦希达博士表示：“从长远来看，我们可以设想通过基因或分子策略来稳定这一保护系统，但目前我们的研究显然仍处于基础研究阶段。”

该项目体现了一项多年来不断拓展的科学合作，涉及遗传学、结构生物学、干细胞研究和神经科学等多个领域，全球多家机构的数十名研究人员参与其中。“我们花了近14年时间，才将一种酶中一个此前未被发现的微小结构元件与一种严重的人类疾病联系起来，”康拉德说。“这样的项目生动地表明，要真正理解痴呆症和其他神经退行性疾病等复杂疾病，我们为何需要长期的基础研究资金支持以及国际多学科团队。”