斯坦福新方法让干细胞移植更安全，无需化疗

本研究聚焦范可尼贫血患者，这是一种罕见的遗传性疾病，传统干细胞移植对其而言极具危险性。研究人员认为，相同方法或也可用于其他需要移植的遗传性疾病患者。

“我们采用创新的新方案治疗这些极度脆弱的患者，降低了干细胞移植方案的毒性，”该研究的共同资深作者、儿科助理教授阿格涅丝卡·切霍维奇医学博士表示，“具体而言，我们成功省去了放疗和名为白消安的基因毒性化疗，且取得了优异效果。”

这项发表在《自然·医学》杂志上的试验，使用一种抗体联合其他药物，为3名范可尼贫血儿童成功进行了移植。目前这3名患者已被随访两年，状况良好。

“若不能及时接受移植，范可尼贫血患者的身体最终将无法造血，进而死于出血或感染，”该研究的共同第一作者、儿科干细胞移植教授拉吉尼·阿加瓦尔医学博士解释道，“我对这项试验感到兴奋，因为它为这些极易受伤害的患者提供了一种新方法。”

抗体替代放疗和化疗

在干细胞移植（用健康供者的骨髓替代不健康的骨髓）前，医生必须清除患者自身的造血干细胞。通常这需要放疗或化疗。然而在本研究中，患者接受了靶向CD117的抗体，CD117是造血干细胞上的一种蛋白质。

这种名为布利喹单抗的抗体能安全清除这些细胞，且无传统预处理治疗的有害副作用。

这一新成果源于斯坦福医学院数十年的研究，旨在使干细胞移植更安全、更普及。

切霍维奇于2004年开始研究造血干细胞，当时她还是本科生，师从斯坦福干细胞生物学与再生医学研究所前所长欧文·魏斯曼医学博士。他们早期研究表明，用抗体阻断CD117可在不使用放疗或化疗的情况下清除小鼠体内的干细胞。后来，她与斯坦福其他科学家合作，确定了一种适合人体临床使用的版本，促成了近期的这项试验。

解决供者匹配难题

该临床试验还攻克了干细胞移植中的另一大障碍：完全匹配供者短缺。过去，多达40%的患者因找不到匹配供者而无法接受移植。

为提高手术灵活性，研究人员在移植前对供者骨髓进行了处理：富集CD34+细胞（供者的造血干细胞），同时去除名为α/β T细胞的免疫细胞，这类细胞会引发危险的移植物抗宿主病。这种方法由爱丽丝·贝尔塔尼亚医学博士首创，可实现半匹配供者（包括父母）的安全移植。

“我们正在大幅扩大干细胞移植的供者范围，让每个需要移植的患者都能得到治疗，”阿加瓦尔说。

患儿康复故事：赖德的经历

首位接受该治疗的患者是来自得克萨斯州塞金的11岁男孩赖德·贝克。他于2022年初在斯坦福露西尔·帕卡德儿童医院接受了移植。

如今，赖德恢复得很好。“他以前很疲惫，没有耐力，现在完全不一样了，”他的母亲安德里亚·赖利说。她补充道，儿子的范可尼贫血“不再像以前那样拖累他了”。

现在的赖德精力充沛，刚读完五年级，还参加体育运动，甚至获得了学校足球队的“未来之星球员”奖。

更多患者的希望

研究人员希望赖德是众多受益儿童中的第一个。“骨髓或干细胞移植最常用于血癌患者，他们的骨髓充满恶性细胞，别无他法，”切霍维奇说，“但随着我们让这些移植更完善、更安全，我们可以将其推广到更多患者，包括患有多种不同疾病的人。”

了解范可尼贫血

范可尼贫血会影响人体修复DNA损伤的能力，扰乱红细胞、白细胞和血小板等重要血细胞的生成。患有这种疾病的儿童常出现疲劳、生长迟缓、频繁感染以及过度瘀伤或出血等症状。

约80%的患儿在12岁时会发展为进行性骨髓衰竭，若不治疗可能致命。两难之处在于，虽然干细胞移植可预防这种衰竭，但常规的预处理化疗或放疗可能导致严重并发症甚至癌症。

“目前，几乎所有这些患者到40岁时都会患上继发性癌症，”切霍维奇说。研究团队希望这种新的基于抗体的方法能显著降低这一风险。

早期患者的良好结果

三名试验参与者均不满10岁，患有不同基因变异型的范可尼贫血。每人在移植前12天接受一剂静脉注射抗体，随后使用标准免疫抑制药物，但未使用白消安或放疗。

捐赠的干细胞来自父母，经过仔细处理以去除有害免疫细胞。两周内，新的干细胞就在患者骨髓中定植。无人出现移植物排斥，移植后一个月，供体细胞几乎完全取代了患者自身细胞。

研究团队最初的目标是供体细胞占比仅1%。两年后，三名儿童的供体细胞嵌合度均接近100%。

“效果之好令我们惊讶，”切霍维奇说，“我们曾乐观地认为能达到这一目标，但尝试新方案时结果总是未知数。”

移植后的生活

尽管方案更安全，移植仍是一项艰巨的过程。赖德在医院住了一个多月，出现过暂时性疲劳、恶心和脱发。

“看到他经历这些真让人心碎——我宁愿自己替他承受，”赖利说，“我为他感到心痛，好在现在他不用再经历了。”

康复后，赖德长高了，体重增加了，也不再经常生病。“以前他只要生病就很严重，现在我真的不用再担心了，”赖利说。

她还告诉儿子，作为首批患者之一，他的经历将帮助他人。“我觉得他也为此感到非常自豪。”

斯坦福研究的下一步

阿加瓦尔表示，在使用传统方法30多年后，能为家庭提供这种毒性更低的新选择，她感到非常激动。“当我为家庭提供咨询时，他们想到‘可以避免放疗和化疗的毒性’，眼睛就会亮起来，”她说。

斯坦福团队目前正领导一项针对更多范可尼贫血儿童的2期临床试验。他们还计划探索这种抗体方法是否能帮助其他罕见骨髓衰竭疾病患者，如 Diamond-Blackfan 贫血。

虽然大多数癌症患者仍需一些化疗或放疗来清除癌细胞，但研究人员也在研究这种抗体是否能帮助无法耐受传统预处理的老年癌症患者。

“这类人群往往处于不利地位，”阿加瓦尔说，“这或许能为我们提供一种低强度治疗方法，让他们有可能接受移植。”

团队还在开发下一代基于抗体的治疗方法，以进一步优化和改善范可尼贫血及类似疾病的治疗效果。

合作与支持

除切霍维奇、阿加瓦尔和贝尔塔尼亚外，共同资深作者马修·波特斯医学博士以及来自加州大学旧金山分校、凯撒永久医疗集团伯纳德·J·泰森医学院、圣犹大儿童研究医院、纪念斯隆·凯特琳癌症中心和贾斯珀治疗公司的研究人员也参与了本研究。

该研究得到了匿名捐赠者、加州再生医学研究所和范可尼癌症基金会的资助。贾斯珀治疗公司提供了抗体布利喹单抗，斯坦福临床试验项目为研究实施提供了支持。