阻断EGFR蛋白聚集，攻克肺癌耐药难题

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的主要原因，其中表皮生长因子受体（EGFR）突变是重要的致癌驱动因素。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）虽初期有效，但约1年后常因EGFR药物结合口袋突变（如T790M、C797S）产生耐药，促使研发包括变构抑制剂在内的新型药物。EGFR寡聚化（即受体聚集）是其自身磷酸化及下游信号激活的关键步骤，可能影响抑制剂疗效，但耐药突变对寡聚化的影响及机制尚不明确。

本研究开发了基于荧光蛋白的探针系统，可实时同步检测活细胞中EGFR寡聚化水平与下游信号活性。结果显示，无论是基础状态还是表皮生长因子（EGF）刺激后，TKI耐药EGFR突变体（如L858R/T790M、L858R/T790M/C797S等）的寡聚化水平均显著高于野生型EGFR，且寡聚化程度与ERK信号活性及细胞增殖呈正相关。TKI和变构药物的疗效与EGFR寡聚化水平负相关：一代TKI（吉非替尼）能抑制L858R单突变体的寡聚化，而三代TKI（奥希替尼）对T790M双突变体有效，但对C797S三突变体无效；部分变构抑制剂（如JBJ-09-063）可降低三突变体的寡聚化和信号活性。

为直接干扰寡聚化，研究将 bulky蛋白BICD2N融合到EGFR胞外域，通过空间位阻显著降低耐药突变体的寡聚化（仅为未融合时的5%-11%），从而抑制下游信号和增殖，即使是高度耐药的三突变体也有效。利用TEV蛋白酶切除BICD2N后，EGFR活性和增殖能力可恢复，证实寡聚化对突变体活性的关键作用。此外，胞外施用BICD2N融合的设计锚蛋白重复蛋白（DARPin，如E01），通过空间位阻干扰EGFR寡聚化，有效抑制包括三突变体在内的耐药株。

该研究揭示EGFR寡聚化增强是NSCLC耐药的重要机制，空间位阻干扰寡聚化可克服耐药，为开发新型NSCLC治疗药物提供了新策略和筛选平台。