压力通过组蛋白修饰调控基因“沉默”的遗传

异染色质是一种具有转录抑制作用的染色质状态，对真核生物的多种染色体过程至关重要。它能抑制重复DNA元件的转录和重组，防止发育过程中不适当的基因表达，还能在不发生基因突变的情况下响应环境变化，实现可遗传的基因沉默。此前研究表明，异染色质的表观遗传通过自我模板机制实现，但其稳定传播的机制尚未完全阐明。裂殖酵母是研究异染色质传播的理想模型，其中Clr4蛋白（相当于哺乳动物的SUV39H）可催化组蛋白H3第9位赖氨酸（H3K9）的甲基化，形成H3K9me标记，招募HP1蛋白及其效应因子，组装成异染色质结构。已知“读-写”机制（Clr4结合已有H3K9me3标记并催化新的甲基化）对异染色质传播至关重要，且组蛋白去乙酰化酶（HDACs）通过维持H3K9me3密度辅助这一过程。

本研究发现了一个依赖H3K14泛素化（H3K14ub）的异染色质遗传调控枢纽（HRH），它直接在ClrC泛素连接酶复合物水平发挥作用，并整合生长条件响应通路的信号来调控异染色质的传播和表观遗传。研究首先通过基因筛选发现，无义介导的mRNA降解（NMD）通路组分的缺失能挽救Raf1蛋白突变体的异染色质传播缺陷。进一步研究表明，NMD通过直接调控Raf1的mRNA和蛋白水平发挥作用，Raf1是ClrC复合物的底物受体，其丰度是ClrC组装的限制因素。Raf1不仅将Clr4与ClrC其他组分连接到染色质上，还以剂量依赖方式促进H3K14ub，这对异染色质自我传播至关重要。

实验显示，提高Raf1水平可增强ClrC与染色质的结合，增加H3K14ub和H3K9me3的密度，即使在缺乏HDAC活性（如Clr3缺失）的情况下，也能恢复异染色质传播。此外，HRH与环境响应通路密切相关：咖啡因处理通过抑制NMD提高Raf1水平，使细胞获得咖啡因和抗真菌剂抗性；高温通过抑制TORC2-Gad8信号通路降低Raf1水平，导致异染色质传播缺陷，而提高Raf1则能恢复高温下的异染色质稳定性。

综上，本研究揭示了H3K14ub在响应外界刺激中主动调控异染色质自我传播的机制，说明细胞通过HRH调控异染色质动态，以适应环境变化，这对理解生理和疾病中表观遗传景观的快速变化具有重要意义。