两种抗病毒药物如何阻止疱疹病毒复制的奥秘

疱疹病毒是一类广泛存在的双链DNA病毒，可感染包括人类在内的多种宿主。其中，单纯疱疹病毒1型（HSV-1）能通过交替的裂解期和潜伏期在人体细胞中建立终身感染，与角膜炎、脑炎等多种疾病相关。HSV-1的基因组DNA复制依赖由七种必需蛋白组成的病毒复制机器，其中解旋酶-引物酶（HP）复合物（由UL5、UL52和UL8三个亚基组成）是关键组件，负责解开病毒DNA双链并合成DNA复制所需的引物，因此成为抗病毒药物开发的重要靶点。
此前研究已发现普瑞泰利韦和阿米那韦这两种HP抑制剂，它们比传统疗法更不易产生耐药性、疗效更强且作用更持久，但它们与HP复合物的结合机制尚不明确。本研究通过冷冻电镜技术，解析了HSV-1的HP复合物在单独结合分叉DNA模板以及分别与普瑞泰利韦或阿米那韦结合时的三维结构。
结果显示，HP复合物具有独特的双叶结构，三个亚基（UL52、UL5、UL8）以1:1:1的比例组成。其中，UL52亚基作为复合物组装的支架，其N端和C端结构域包裹UL5形成紧密的球形叶（叶A），中间结构域与UL8相互作用形成细长扁平的叶（叶B）。UL5是SF1家族解旋酶，包含七个保守序列基序，负责利用ATP水解能量驱动单链DNA移位；UL52是古菌-真核生物引物酶（AEP）家族成员，具有催化结构域和锌结合域，负责合成引物；UL8亚基虽无催化活性，但通过与UL52的相互作用稳定复合物结构，并可能作为结构枢纽参与病毒复制机器的组装。
进一步研究发现，普瑞泰利韦和阿米那韦均结合在UL5和UL52亚基的界面处，虽不直接竞争ATP结合位点，但会阻碍UL5解旋酶的1A和2A结构域在ATP结合时的相对移动，从而抑制其解旋活性。这些结构揭示了HP复合物在复制叉处的协同作用方式，阐明了两种抑制剂的作用机制，为设计和优化新型抗疱疹病毒药物提供了重要的结构基础。