人工合成的α-突触核蛋白纤维在小鼠体内复制，引发类似多系统萎缩的病变

多系统萎缩（MSA）的特征是脑干、小脑和/或基底神经节被充满纤维状α-突触核蛋白（aSyn）的细胞内包涵体快速侵袭。这些包涵体存在于神经元和少突胶质细胞中，尤其是白质有髓神经束内，少突胶质细胞内的包涵体称为胶质细胞质包涵体（GCIs），是MSA的特异性标志。以往研究中，从MSA患者脑中提取的aSyn纤维虽已进行结构表征，但其蛋白复制能力及在体内诱导GCIs的能力尚不明确；而由重组人aSyn组装的合成纤维株1B虽能在体外自我复制并在小鼠中诱导GCIs，但缺乏原子尺度结构分析。
本研究通过冷冻电镜技术，解析了1B纤维（分辨率1.94Å）及注射1B后形成GCIs的患病小鼠脑中提取的1Bp纤维（分辨率3.8Å）的高分辨率结构。结果显示，1B和1Bp结构高度相似，且与MSA患者纤维的一个原丝折叠模式相似，证实体内存在构象模板作用——即纤维通过构象传递实现复制，进而导致MSA样包涵体病理。将含1Bp的小鼠脑匀浆粗提物重新注射到新小鼠体内，可再现由母体合成种子1B诱导的相同MSA样病理。
此外，研究发现1B和1Bp的N端和C端口袋呈闭合状态，这解释了它们不与硫黄素T（ThT）结合的特性，而这种闭合状态可能是其诱导GCIs能力的关键结构决定因素。该发现表明1B是一种能在体内自我复制的合成病原体，其与1Bp共有的结构核心（MSA核心）可能是MSA病理发生的基础，为MSA的发病机制研究和治疗策略开发提供了重要见解。