纳米医学的发展：新一代纳米材料在癌症治疗中的崛起

纳米医学是现代医学的巅峰，它将物理、化学和生物学特性无缝融合，制造出具有医疗递送潜力的微小结构（纳米颗粒）。第一代纳米颗粒是脂质制剂，容易形成蛋白冠并被肝脏和肾脏快速清除，导致这些器官的毒性积累。20世纪60年代出现了脂质体，证明了纳米颗粒可提高疗效、减少脱靶毒性，但并非“神奇的生物递送子弹”。20世纪80年代，增强渗透滞留效应（EPR效应）概念诞生，成为临床批准制剂肿瘤摄取的主要途径。1995年，首个FDA批准的癌症纳米药物Doxil（阿霉素脂质体）问世，至今仍在临床使用。聚乙二醇（PEG）自20世纪70年代起显示出优势，能增加水溶性、减少肾脏清除，其修饰的纳米颗粒成为“隐形”纳米颗粒的代表，广泛用于递送治疗剂、诊断探针等，新冠mRNA疫苗也使用了PEG化脂质体。然而，PEG存在生物降解性差、重复给药加速血液清除、组织学异常和免疫原性等问题，尤其是抗PEG抗体的产生可能引发过敏反应，使其“黄金标准”地位面临挑战。

纳米药物的临床转化受限于递送效率低：被动靶向依赖EPR效应，主动靶向对靶组织积累的改善有限。研究显示，平均仅有不到1%的注射纳米颗粒到达肿瘤，且积累量受纳米颗粒大小、电荷、组成及肿瘤模型等因素影响。新兴的主动转运滞留（ATR）机制通过内皮转胞吞、囊泡空泡器官或免疫细胞迁移实现肿瘤摄取，但也受肿瘤和纳米颗粒特性影响。

为克服PEG的不足，研究人员探索了非离子型PEG替代物，如聚（甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯）（POEGMA），其抗原性低于PEG，免疫反应可忽略；聚甘油（PG）能有效逃避免疫系统；含氟聚合物和含亚砜聚合物也显示出减少蛋白冠形成和巨噬细胞吞噬的能力。两性离子纳米颗粒（如聚羧酸甜菜碱，PCB）通过静电相互作用形成水合层，具有优异的抗污和免疫逃避能力，在mRNA递送中表现出比PEG化纳米颗粒更高的转染效率和更低的免疫原性。

细胞膜包覆纳米颗粒是另一种仿生策略，利用红细胞、血小板、间充质干细胞（MSCs）或癌细胞的膜作为伪装。红细胞膜包覆的纳米颗粒可延长循环时间、逃避免疫系统；血小板膜有助于靶向肿瘤；MSCs膜利用其肿瘤归巢能力；癌细胞膜则通过表面的磷脂酰丝氨酸、CD47等实现免疫逃避和同型识别。然而，细胞包覆方法需解决移植物抗宿主病风险、蛋白冠形成影响、批间差异和可扩展性等问题。

“设计蛋白冠”概念旨在利用蛋白吸附过程优化纳米颗粒设计，通过预吸附特定蛋白减少免疫原性或增强靶向性。例如，用红细胞膜和人血清白蛋白预处理纳米颗粒，可使表面蛋白多具有非免疫原性功能；利用DNA电荷形成无PEG脂质体/DNA复合物，诱导形成缺乏调理素的蛋白核酸冠。

机械生物学原理正革新纳米-生物相互作用的理解。纳米颗粒的机械特性（如刚度、表面拓扑和在生理流动条件下的行为）显著影响其生物学性能。软纳米颗粒与免疫细胞相互作用少，更易被癌细胞摄取；表面粗糙度影响分散性、肿瘤相互作用和免疫识别；生理流动条件下的剪切应力也会改变纳米颗粒的摄取和疗效。生物力学纳米工具（如生物膜力探针、原子力显微镜、计算流体动力学和人工智能）助力研究纳米-细胞相互作用并预测体内行为。此外，性别差异（如蛋白冠组成、纳米颗粒清除率）也影响纳米药物疗效，需在研究中考虑。

未来，纳米医学的发展需整合人工智能与计算建模、深化机械生物学理解、采用免疫意识设计，并加强跨学科合作。伴随诊断（如成像模态）可帮助筛选可能受益的患者；标准化分析方法和参考材料是临床转化的关键；类器官和器官芯片模型能提供更真实的评估平台。这些努力将推动下一代癌症纳米药物从实验室走向临床。