为何一些无害细菌会夺人性命？

20世纪80年代初，迈克尔·莱文刚在伦敦担任儿科传染病医生时，接到马耳他一家医院的紧急电话。一名男孩因严重感染症状入院，感染扩散至全身，损害多个器官和组织，但医生未发现病原体。男孩被转至莱文所在医院，他和同事惊讶地发现，元凶是一种常见细菌——偶然分枝杆菌，这种细菌存在于水和土壤中，通常无害。“每个人都会接触到它们，但几乎没人会生病，”现就职于伦敦帝国理工学院的莱文说。尽管进行了积极治疗，男孩最终还是去世了。

这个病例引出了困扰医生数十年的问题：为什么有些人会因感染而患上严重疾病，而另一些人却安然无恙？有些人的免疫系统有什么特质使其易感？这些差异又会如何影响医生预防或治疗疾病的方式？

事实证明，这名马耳他男孩的兄弟和表亲也曾因分枝杆菌感染而患重病。经过多年研究，莱文及其同事最终发现了导致这些儿童患病的原因：一种影响γ-干扰素受体的基因突变。γ-干扰素是一种具有多种功能的免疫分子，包括调节炎症反应1。不久之后，法国的一个研究小组发现，类似的突变是另一种分枝杆菌（此次是用作结核病疫苗的减毒菌株）导致罕见严重疾病的原因2。

此后，研究人员积累了大量关于数百种基因突变的资料，这些突变是“先天性免疫缺陷（IEIs）”的根源，使全球数百万人易患多种感染性疾病和许多人可轻易抵御的免疫相关疾病。

每个人的免疫系统差异会影响其抵抗病原体的能力，这似乎显而易见。但比利时鲁汶大学研究IEIs的肿瘤学家兼免疫学家伊莎贝尔·梅茨表示，揭示这种差异的具体原因，使研究人员能够找到治疗甚至预防严重感染的方法，而这些感染过去似乎只是随机的“厄运”病例。

这些发现已经开始改变临床实践，例如允许医生对人们进行相关基因突变的基因筛查，或补充缺失的免疫因子。科学家们仍在不断探索遗传因素在感染性疾病（尤其是危及生命的病例）中发挥作用的多种方式。“我们越来越意识到，可能存在遗传因素可预测谁会出现严重反应，”纽约市蒙特菲奥里爱因斯坦医学院研究感染性疾病的 physician-scientist 迈克尔·阿伯斯说。

从病原体到宿主

19世纪路易·巴斯德推广的疾病病原学理论具有革命性意义。人们认识到肉眼看不见的微生物会导致人生病，这推动了公共卫生措施的发展，如改善卫生条件、疫苗接种和抗菌药物，极大地改善了感染性疾病患者的预后。

但即使有了这些工具，仍有一些人——尤其是儿童和老年人——会因通常可预防或治疗的感染而生病甚至死亡，这表明在与感染性疾病的斗争中，仅关注病原体存在局限性。

20世纪50年代，一些科学家已经开始关注宿主的重要性，尤其是在通常无害的微生物导致疾病的情况下。此后，研究人员发现，感染易感性的最重要决定因素之一可能是人的基因。

（图注：SARS-CoV-2病毒颗粒（黄色）感染细胞（蓝色）。来源：NIAID/NIH/SPL）

基因突变影响感染结果的最著名例子之一是严重联合免疫缺陷病（SCID），这是一种遗传性疾病，患者没有功能正常的免疫系统，与十多种基因的突变有关。如果不治疗，患者通常在两岁前死亡。

幸运的是，SCID很罕见，估计每5万左右新生儿中约有1例。但可能导致免疫系统问题的遗传性突变要常见得多。在过去几十年中，研究人员发现了与500多种基因相关的先天性免疫缺陷3。除了感染性疾病易感性外，这些突变还与其他免疫系统异常有关，包括自身免疫性疾病和过敏。

有些突变会抑制免疫系统，降低其抵抗感染的能力。但另一些突变会使人们对感染反应过度，可能导致失控的免疫反应，进而致命。

尽管有些IEIs会导致对病原体的普遍易感性，但大多数IEIs使人面临特定微生物的风险，如分枝杆菌、禽流感病毒、单纯疱疹病毒和脑膜炎奈瑟菌。

“每种感染都有不同的机制，”美国国立卫生研究院（NIH）贝塞斯达分院专门研究感染性疾病的 physician-scientist 史蒂文·霍兰德说。“不足为奇的是，不同的基因与不同的感染有关。”迄今为止已知的突变往往会导致严重疾病，尽管有些突变与反复出现的较轻感染有关。

此外，有些基因可以增强人体抵御病原体的能力。例如，编码白细胞表面受体CCR5的基因突变使人对HIV具有抵抗力4（尽管它会增加西尼罗河病毒严重感染的风险）。而编码肠道黏膜中蛋白质FUT2的基因突变有助于人们抵御诺如病毒（一种传染性极强的胃肠道感染病毒）。

不断扩展的研究领域

2020年，在COVID-19大流行最严重时期，显然有些感染者病情严重，而另一些人几乎无症状。由纽约洛克菲勒大学儿科医生兼免疫学家让-洛朗·卡萨诺瓦领导的大型科学家联盟发现，约10%的重症COVID-19患者体内存在自身抗体——一种攻击人体自身的异常蛋白质。这些自身抗体会攻击帮助调动免疫反应的信号分子，从而抑制免疫防御5。

卡萨诺瓦及其同事后来发现，在季节性流感、西尼罗河病毒等多种疾病导致的重症患者以及对黄热病疫苗等减毒活疫苗出现罕见不良反应的人群中，也存在同样的自身抗体。

目前尚不清楚自身抗体产生的确切原因和机制。包括卡萨诺瓦在内的一些科学家怀疑，它们可能是遗传性或获得性突变的结果。他和其他人已经发现了一些可能产生这些自身抗体的突变，例如各种干扰素相关基因的缺陷。这些突变是否能解释大多数这些疾病的重症病例，仍有待观察。

研究人员仍在探索遗传因素影响感染结果的复杂方式。携带突变并不总是意味着易感：IEIs的表现可能不可预测。许多人携带与免疫缺陷相关的突变却从未出现症状——这种现象称为“不完全外显率”。尽管大多数具有严重影响的IEIs在儿童时期就会显现，但有些可能潜伏数十年。在未发表的研究中，梅茨及其团队发现一名携带与炎症性疾病相关突变的患者，其症状仅在感染SARS-CoV-2后才出现。

科学家们仍在努力确定哪些因素会影响IEIs的严重程度。在2025年的一项研究中，纽约哥伦比亚大学儿科免疫学家杜尚·博古诺维奇及其同事发现，在约4%的IEIs中，致病变异体在不同细胞中的表达可能不同6。该团队还发现，这一过程可能受表观遗传机制调控，而表观遗传机制受环境因素影响——这表明，不仅相同的IEIs在不同人身上可能表现不同，而且这些突变的影响可能在人的一生中发生变化。博古诺维奇的团队目前正在寻找可能控制这种可变等位基因表达的因素，如炎症或某些感染。