他们找到了让身体攻击癌细胞的“开关”

这项近期发表在《自然·免疫学》上、由美国国家癌症研究所/国立卫生研究院资助的研究，旨在寻找新方法帮助免疫系统识别并消灭那些通常能逃避免疫检测的肿瘤。

许多恶性肿瘤被称为免疫抑制性或“免疫冷”肿瘤，因为人体的防御系统无法将它们识别为威胁。患有这些“冷”肿瘤的患者对传统治疗反应往往较差，预后也不太理想。约翰·霍普金斯大学的研究团队着手探索如何将这些免疫“冷”肿瘤转化为“免疫热”肿瘤——后者对B细胞、T细胞等免疫细胞的攻击反应更强。这样做有望使化疗和免疫治疗的效果大幅提升。

基于之前的乳腺癌研究，研究人员提出，用免疫激活物质刺激肿瘤环境，可能会增强三级淋巴结构（TLS）的强度和组织性。TLS是免疫细胞聚集并协调对癌症发起攻击的特殊枢纽，是出现在慢性炎症区域（包括免疫热肿瘤）的淋巴细胞簇。它们的存在与更好的治疗效果和更长的生存期密切相关，因为TLS有助于组织集中的免疫反应。

为验证这一想法，团队模拟了富含TLS的肿瘤环境条件，以确定哪些信号会触发TLS形成。随后，他们将这些信号引入缺乏TLS的小鼠肿瘤中，使用了两种免疫刺激分子（激动剂），旨在激活STING蛋白和淋巴毒素β受体（LTβR）。

当这两种蛋白被共同激活时，免疫系统产生了迅速而强大的反应：杀伤性T细胞（CD8⁺T细胞）大量活跃，抑制了肿瘤生长；同时，新的高内皮微静脉——一种允许免疫细胞进入组织的特殊血管——开始形成。这些血管就像“门户”，让大量T细胞和B细胞涌入肿瘤并聚集形成新的TLS。

在这些TLS内部，B细胞启动了生发中心反应，发育成能产生抗体的浆细胞，并生成了持久的记忆细胞。研究人员还在骨髓中发现了肿瘤特异性IgG抗体和持续存在的浆细胞，这些都是机体拥有持久、全身性免疫防御能力（可防止癌症复发）的明确迹象。

治疗还增加了辅助性（CD4⁺）T细胞和记忆性CD8⁺T细胞，平衡了免疫信号，同时增强了抗体介导（体液）免疫和细胞介导免疫。

研究人员表示，这些发现共同表明，早期联合增强T细胞活性不仅能直接杀死肿瘤细胞，还能诱导TLS成熟，从而维持并放大抗肿瘤反应。

“我们的研究表明，我们可以通过治疗手段在原本的免疫冷肿瘤中诱导功能性TLS，”该研究的首席研究员、约翰·霍普金斯全儿童癌症与血液疾病研究所的资深科学家小松正信博士（Masanobu Komatsu）说，“通过在肿瘤内构建合适的免疫基础设施，我们可以增强患者自身的防御能力——包括T细胞和B细胞两方面——对抗癌症生长、复发和转移。”

由于TLS的数量与多种肿瘤类型的良好预后相关，联合使用这两种蛋白刺激剂可能提供一种广泛适用的方法，以增强现有疗法的效果，包括作为免疫治疗支柱的检查点抑制剂和传统化疗。

小松团队正在进一步研究TLS疗法的作用机制，并准备将其应用于成人和儿童癌症患者的临床治疗。

这项研究得到了美国国家癌症研究所/国立卫生研究院R01 grants、美国国防部国会定向癌症研究计划以及佛罗里达州卫生署班克黑德·科利癌症研究计划的支持。该研究的一位合著者存在潜在利益冲突。