无需剪切DNA，这种CRISPR新技术能直接激活基因

长期以来，研究人员一直质疑DNA上的微小化学基团——甲基基团，究竟只是出现在已关闭的基因处，还是基因沉默的直接原因。在近期发表于《自然·通讯》的一项研究中，新南威尔士大学（UNSW）的研究人员与圣裘德儿童研究医院（孟菲斯）的同事合作证实：移除这些化学标签会使基因重新激活，而将标签添回时，基因会再次关闭。这一结果确认了DNA甲基化可直接控制基因活性。

该研究首席作者、UNSW主管学术质量的副校长梅林·克罗斯利教授表示：“我们清晰地展示，就像扫去蜘蛛网一样，移除甲基基团后基因就会开启；当我们把甲基基团重新添加到基因上时，它们又会关闭。所以这些化合物不是蜘蛛网，而是‘锚’。”

### CRISPR技术的演进
CRISPR（成簇规律间隔短回文重复序列）是现代基因编辑技术的基础，它能让科学家定位特定DNA序列并进行靶向修改，常将有缺陷的遗传密码替换为健康版本。该系统源于细菌的天然防御机制，细菌利用CRISPR识别并切割入侵病毒的DNA。

早期CRISPR工具通过切割DNA来使故障基因失活，后来的版本更精准，可修正遗传密码中的单个“字母”。但这两种方法都依赖断裂DNA链，可能导致意外改变，增加严重副作用风险。最新的表观遗传编辑技术则另辟蹊径：它不切割DNA，而是靶向作用于细胞核内基因上附着的化学标记。通过移除沉默基因上的甲基基团，研究人员能在不改变DNA序列的情况下恢复基因活性。

### 镰状细胞病治疗的新可能
研究团队认为，这种方法或能为镰状细胞相关疾病带来更安全的治疗方案。这些遗传性疾病会影响红细胞的形状和功能，常导致剧烈疼痛、器官损伤和寿命缩短。

克罗斯利教授指出：“任何时候切割DNA都有致癌风险，而对于终身疾病的基因治疗，这种风险非常不利。但如果我们能进行不涉及切割DNA链的基因治疗，就能避开这些潜在隐患。”

这项新技术不切割DNA，而是利用改良的CRISPR系统递送可移除甲基基团的酶，从而松开让某些基因保持关闭状态的“遗传刹车”。一个关键靶点是胎儿珠蛋白基因，它在出生前帮助输送氧气。出生后重新激活该基因，或能绕过导致镰状细胞病的成人珠蛋白基因缺陷。

克罗斯利教授打比方说：“可以把胎儿珠蛋白基因比作儿童自行车上的辅助轮。我们相信，能让它在需要‘新轮子’的人身上重新发挥作用。”

### 目前的研究进展
目前，所有实验均在UNSW和孟菲斯的实验室中利用人类细胞完成。

共同作者凯特·昆兰教授表示，研究结果的影响可能远超镰状细胞病。许多遗传疾病都涉及基因的异常开启或关闭，调节甲基基团或许能在不损伤DNA的情况下纠正这些问题。

她说：“我们对表观遗传编辑的未来感到兴奋，因为研究表明它能在不修改DNA序列的情况下增强基因表达。与第一代或第二代CRISPR相比，基于该技术的疗法可能减少意外负面效应风险。”

展望未来，研究人员描述了该疗法的潜在应用流程：医生收集患者的造血干细胞（负责生成红细胞），在实验室中通过表观遗传编辑移除胎儿珠蛋白基因上的甲基标签以重新激活它，然后将编辑后的细胞回输患者体内。这些细胞会在骨髓中定植，开始生成更健康的血细胞。

### 表观遗传编辑的下一步
UNSW和圣裘德的研究团队计划在动物模型中测试该方法，并继续探索更多基于CRISPR的工具。

克罗斯利教授说：“或许最重要的是，现在能够将分子靶向作用于单个基因。我们这里移除或添加了甲基基团，但这只是开始。未来还能进行其他修饰，增强我们为治疗和农业目的改变基因输出的能力。这正是一个新时代的开端。”