这种新药有望彻底战胜肺结核

《自然》杂志的一项新研究强调了名为CMX410的化合物的潜力，该化合物靶向结核分枝杆菌（引发结核病的细菌）中的一种关键酶。即使对耐药菌株，该化合物也显示出效果——耐药性是一个日益严重的全球性问题，它使治疗更困难且效果更差。这项研究由德克萨斯农工大学的Rodger J. Wolfe-Welch基金会科学主席、教授James Sacchettini博士领导，合作者包括斯克里普斯研究所下属的Calibr-Skaggs创新药物研究所（致力于开发下一代疗法）的传染病高级主任Case McNamara博士。这一发现源于结核病药物加速器计划内的合作，该计划由盖茨基金会资助，旨在汇集研究人员以推进最有前景的结核病治疗方法。Sacchettini说：“很多人认为结核病是过去的疾病，但实际上，它仍是一个重大的公共卫生问题，需要极大的关注、合作和创新才能克服。”

对抗老敌人的新方法
AgriLife研究中心和Calibr-Skaggs研究所新发现的这种化合物通过抑制一种关键酶——聚酮合酶13（Pks13）发挥作用，结核分枝杆菌需要这种酶来构建其保护性细胞壁。没有这种结构，结核分枝杆菌就无法存活或感染人体。科学家们早就知道Pks13是结核病药物的重要靶点，但开发安全有效的抑制剂一直很困难。CMX410在早期尝试失败的地方取得了成功。其设计使其对靶点具有极高的特异性，从而减少了不良作用。该化合物与Pks13上的关键位点形成不可逆键，这能防止耐药性的产生，并使药物专注于其预定靶点。为实现这一点，研究人员使用了一种称为“点击化学”的技术——这种方法能像拼拼图一样将分子连接在一起。该方法由共同作者、斯克里普斯研究所化学教授、两届诺贝尔奖得主Barry Sharpless博士开创。他的工作为庞大的化合物库打开了大门，这些化合物可以快速测试和优化。McNamara说：“这种技术代表了药物设计的新工具。我们预计未来几年其应用将扩大，以帮助解决包括结核病在内的急需关注的公共卫生问题。”

前景良好的早期结果
研究团队首先筛选了Sharpless实验室的一系列化合物，以寻找能够减缓结核分枝杆菌生长的化合物。在共同第一作者白杨元博士和Paridhi Sukheja博士领导的数月优化后，CMX410成为最有效且性能均衡的候选化合物。白杨元团队测试了300多种变体，以优化该化合物的效力、安全性和选择性。最终版本对66种不同的结核菌株进行了测试，包括从患者身上采集的多药耐药样本，且在几乎所有情况下都被证明有效。Sukheja说：“发现这个新靶点是一个令人兴奋的时刻，”他领导了许多早期研究，表明CMX410可以靶向一个此前未被探索的基因。“这开辟了一条全新的道路，尤其是针对那些已学会逃避现有治疗的菌株。”研究人员还发现，CMX410可以安全地与现有结核病药物联用，这是一个关键优势，因为结核病治疗通常需要服用多种药物数月。在动物试验中，即使在最高剂量下也未观察到负面副作用。由于其精准性，该化合物不太可能干扰健康细菌或导致肠道失衡——这是传统抗生素常有的问题。

迈向更好的疗法
添加了一个特殊化学基团，使CMX410能够永久附着于其靶点，这使其成为同类中选择性最高的化合物之一。尽管在进行人体试验前还需要更多研究，但早期发现表明其在未来结核病治疗中具有巨大潜力。该论文共同第一作者、Sacchettini实验室的高级研究科学家Inna Krieger博士说：“这些早期结果非常令人鼓舞。靶向细胞壁的抗生素长期以来一直是结核病治疗的基石。然而，经过数十年的广泛使用，由于耐药菌株的出现，它们的有效性正在下降。我们正在努力发现能破坏关键生物过程的新药，并确定与现有药物的最佳组合，以实现更短、更安全、更有效的治疗方案。通过这些努力，我们希望帮助世界更接近一个没有结核病的未来。”