一种调控神经轴突再生的关键蛋白

中枢神经系统（CNS）损伤后，神经元内在生长能力受限，轴突通常无法自发再生；而周围神经系统（PNS）虽能再生，但速度缓慢，功能恢复欠佳。内在生长能力的丧失是神经再生的主要障碍。既往研究表明，敲除mTOR负调控因子PTEN或过表达c-Myc可促进轴突再生，但其具体机制尚不明确。转录因子AP4作为c-Myc的下游靶基因，在细胞生长和凋亡中起重要作用，但其在神经系统中的功能此前未被探索。

本研究首先发现，小鼠周围神经（坐骨神经）损伤后，背根神经节（DRG）神经元中AP4的表达逐渐上调，于损伤后第5天达峰值。通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）发现，AP4与多种轴突再生相关基因（如Klf6、Atf3等）高度共表达，提示其可能参与损伤神经元的内在生长程序。

功能实验显示，在体外培养的DRG神经元中敲低AP4，可使神经突生长长度减少近50%，分支数减少38.7%；在体内，通过AAV介导敲低AP4会显著延缓坐骨神经损伤后的轴突再生，导致感觉功能（针刺反射）和运动功能（脚趾伸展反射、握力）恢复延迟，肌电图显示复合肌肉动作电位（CMAP）无法恢复至基线水平。相反，过表达AP4能显著加速坐骨神经损伤后的轴突再生，感觉功能完全恢复时间提前4天，运动功能提前4天，握力和CMAP振幅均显著提高。

在CNS中，视神经损伤后视网膜神经节细胞（RGC）的AP4表达下调。而过表达AP4可使损伤的RGC轴突再生至视神经全长（部分达视交叉），RGC存活率从对照组的18.9%提升至32.6%。机制上，AP4通过激活mTOR信号通路（以磷酸化S6核糖体蛋白为指标）发挥作用：过表达AP4可恢复损伤RGC的mTOR活性，而mTOR抑制剂雷帕霉素能完全阻断AP4的再生促进效应。

进一步研究发现，AP4是c-Myc过表达和PTEN缺失诱导轴突再生所必需的。敲低AP4可消除c-Myc过表达或PTEN缺失引起的轴突再生和RGC存活促进效应；反之，即使沉默c-Myc，过表达AP4仍能维持轴突再生能力，这可能与AP4独立于c-Myc激活mTOR有关。

综上，本研究揭示了c-Myc-AP4轴在调控神经元内在生长能力中的关键作用，AP4通过激活mTOR信号通路促进PNS和CNS轴突再生，为神经损伤后的治疗提供了新靶点。